Évolution génétique de l'hémagglutinine des virus influenza A

Genetic Evolution of Influenza A Virus Hemagglutinin

• Auteur / Autrice : Bertille Pouget
• Direction : Romain Volmer, Mariette Ducatez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Infectiologie, Physiopathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition
• Date : Soutenance le 06/11/2025
• Etablissement(s) : Université de Toulouse (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions Hôtes - Agents Pathogènes (Toulouse ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement délivrant conjointement le doctorat : Institut national polytechnique (Toulouse ; 1969-....)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Gonzalez-Dunia
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Romain Volmer, Mariette Ducatez, Karim Majzoub, Sandie Munier, Bernard Delmas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karim Majzoub, Sandie Munier, Bernard Delmas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique virale

Santé animale

Pathogénicité

Mots clés libres

Virus

Influenza

Évolution

Séquençage

Mutations

Virus

Evolution

Influenza

Sequencing

Mutation

Résumé

Les virus influenza représentent une menace pour la santé animale et humaine en raison de leur forte variabilité génétique et de leur potentiel zoonotique. Chez les oiseaux, les virus des sous-types H5 et H7 peuvent évoluer vers des formes hautement pathogènes, capables de se répliquer de manière systémique. Cette évolution se caractérise par l’acquisition d’un site de clivage multibasique (MBCS) dans l’hémagglutinine (HA). Le mécanisme génétique sous-jacent à ce processus évolutif, ainsi que le fait que certaines séquences de HA puissent présenter un risque accru d’acquérir de telles insertions, demeurent encore mal compris.En combinant des approches d’évolution expérimentale et de modélisation, nous montrons que la stabilité thermodynamique du dimère produit-matrice codant pour la séquence du site de clivage HA est le principal moteur des insertions de nucléotides chez les virus H5 et certains virus H7. En effet, certaines séquences favorisent la dissociation du dimère produit-matrice et la réassociation en amont, permettant à la polymérase virale de reculer et de dupliquer des segments nucléotidiques.Nous avons développé un modèle mathématique basé sur la stabilité thermodynamique du dimère produit-matrice qui prédit avec précision le risque d’acquisition d’un MBCS via des insertions. Grâce à cet outil prédictif, nous avons identifié des séquences H5 et H7 présentant une probabilité accrue d’acquérir des insertions dans le site de clivage HA, proposant ainsi cette évaluation du risque basée sur la séquence comme stratégie de préalerte et de contrôle ciblé.Enfin, nous avons étudié le rôle de la recombinaison dans l’évolution des virus H5 et conclu que ce mécanisme est possible chez les virus H5, même si, dans nos observations, les recombinaisons n'ont pas directement conduit à l’acquisition d’un MBCS fonctionnel. Nos résultats indiquent que ces événements de recombinaison se produisent systématiquement lors de la synthèse du cRNA, révélant une étape clé de la plasticité génomique des virus influenza.

Influenza viruses pose a threat to both animal and human health due to their high genetic variability and zoonotic potential. In birds, H5 and H7 subtypes can evolve into highly pathogenic forms capable of systemic replication. This evolution is characterized by the acquisition of a multibasic cleavage site (MBCS) in hemagglutinin (HA). The genetic mechanisms underlying this evolutionary process, as well as the observation that certain HA sequences may have an increased risk of acquiring such insertions, remain poorly understood.By combining experimental evolution and modeling approaches, we show that the thermodynamic stability of the product–template dimer encoding the HA cleavage site sequence is the main driver of nucleotide insertions in H5 and some H7 viruses. Specifically, certain sequences promote dissociation of the product–template dimer and its upstream reassociation, allowing the viral polymerase to backtrack and duplicate nucleotide segments.We developed a mathematical model based on the thermodynamic stability of the product–template dimer that accurately predicts the risk of MBCS acquisition through insertions. Using this predictive tool, we identified H5 and H7 sequences with an increased probability of acquiring insertions in the HA cleavage site, thus providing a sequence-based risk assessment strategy for early warning and targeted control measures.Finally, we investigated the role of recombination in the evolution of H5 viruses and concluded that this mechanism can occur in these viruses, even though, in our observations, it did not directly lead to the acquisition of a functional MBCS. Our results indicate that such recombination events systematically arise during cRNA synthesis, revealing a key step in the genomic plasticity of influenza viruses.