Syndrome de détresse respiratoire aiguë : élaboration d’un modèle d’organoïdes pulmonaires dérivés de patients et étude des paramètres de la fibrinolyse systémique dans une approche translationnelle

Acute respiratory distress syndrome : patient’s derived pulmonary organoid model development and study of the systemic fibrinolysis in a translational approach

• Auteur / Autrice : Julien Demiselle
• Direction : Ferhat Meziani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 20/06/2025
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nanomédecine régénérative (Strasbourg ; 2018-)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Flacher
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Angela Tesse Ragot, Antoine Guillon
• DOI : 10.70675/556a679dz466bz4008za095zdb26180e2584

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte

Mots clés libres

Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë

Organoïdes

Fibrinolyse systémique

Modèles in vitro

Acute Respiratory Distress Syndrome

Organoids

Systemic fybrinolysis

In vitro models

Résumé

Le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) est une pathologie fréquente, caractérisée par une hypoxémie sévère et une atteinte diffuse de la barrière alvéolo-capillaire. Malgré les progrès de la prise en charge ventilatoire, la mortalité reste élevée, et les échecs thérapeutiques soulignent la nécessité d’une meilleure compréhension de sa physiopathologie.Ce travail de thèse s’est articulé autour de deux axes : premièrement, nous avons développé un protocole original de culture d’organoïdes pulmonaires à partir de tissu humain sain, sans recours au Matrigel, dont les limites (variabilité, orientation interne des structures) sont établies. Les organoïdes obtenus, composés de pneumocytes de type 2 et de cellules club, avec une orientation « apical-out » reproduisant l’architecture épithéliale du poumon distal.Ensuite, nous avons exploré les liens entre les anomalies de la fibrinolyse systémique et les altérations physiologiques observées au cours du SDRA. À partir d’une cohorte prospective, nous avons mis en évidence une corrélation entre un taux élevé de PAI-1 et une augmentation de l’espace mort alvéolaire — paramètre clé du déséquilibre ventilation/perfusion.Ce travail propose un nouvel outil in vitro pertinent pour l’étude du poumon distal et met en lumière le rôle potentiel de l’état hypofibrinolytique dans la phase initiale du SDRA. Ceci ouvre des perspectives pour une stratification plus fine des patients et l’identification de cibles thérapeutiques futures.

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a common condition, characterized by severe hypoxemia and diffuse injury to the alveolo-capillary barrier. Despite advances in ventilatory management, mortality remains high, and therapeutic failures highlight the need for a better understanding of its pathophysiology.This thesis work was structured around two approaches: in the first one, we developed an original protocol for generating human lung organoids from healthy tissue, without using Matrigel — a commonly used but highly variable extracellular matrix. The organoids obtained were composed of type 2 pneumocytes and club cells, organized in an ''apical-out'' orientation that mimics the architecture of the distal lung epithelium.The second part investigated the relationship between systemic fibrinolysis impairment and key physiological disturbances of ARDS. In a prospective cohort, we observed a correlation between elevated PAI-1 levels and increased alveolar dead space — a key marker of ventilation/perfusion mismatch in ARDS.This work provides both a novel in vitro model for studying distal lung biology and new insight into the potential role of early hypofibrinolysis in ARDS. These findings may contribute to improve patient phenotyping and identification of future therapeutic targets.