Cervical cancer prevention : New indicators for the impact of health controls policies and individual risk assessment

• Auteur / Autrice : Maxime Bonjour
• Direction : Iacopo Baussano
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Epidemiologie, Biostatistiques, Santé Publique
• Date : Soutenance le 03/12/2025
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche sur le cancer
• Jury : Président / Présidente : Philippe Vanhems
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Iacopo Baussano, Cécile Badoual, Jean-Benoit Hardouin, Christine Clavel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Badoual, Jean-Benoit Hardouin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indicateurs de santé

Papillomavirus humains

Politique sanitaire

Cancer

Col de l'utérus

Mots clés libres

Cancer du Col

Dépistage

Vaccination

Epidémiologie

Cervical Cancer

Screening

Vaccination

Epidemiology

Résumé

Le poids du cancer du col de l'utérus reste hétérogène au sein de l'Union Européenne (UE), tant dans les structures de transmission que dans les stratégies de prévention par vaccination et dépistage. Avec la mise en place des programmes de vaccination, la prévalence des cancers du col diminue, nécessitant une adaptation des politiques de dépistage. Par ailleurs, l’émergence de nouvelles technologies remet en question les approches du dépistage dans chaque pays. L’objectif de ce travail est de développer de nouveaux indicateurs spécifiques au cancer du col de l'utérus et à l'infection génitale à Human Papillomavirus (HPV), afin de mieux appréhender l'impact des programmes de prévention à l'échelle des populations ou pour l’évaluation individuelle du risque. Nous avons d’abord modélisé l’incidence et la mortalité du cancer du col de l’utérus à partir des registres mondiaux des cancers, en utilisant des méthodes flexibles pénalisant les écarts à l'incidence moyenne. Ces estimations tiennent compte des dynamiques de la maladie entre pays. Ces taux ont également permis de créer des courbes de référence via des régressions quantiles flexibles, permettant à chaque pays de situer son profil par rapport aux autres. Pour renforcer les stratégies de vaccination et aider les décideurs à identifier le poids mondial et national du cancer du col, nous avons développé un nouvel indicateur analogue à l’espérance de vie à la naissance. Il estime le nombre de cancers attendus dans une cohorte de jeunes filles selon les taux d’incidence actuels par âge et permet d’évaluer le nombre de cas potentiellement évitables dans ces cohortes selon l’effectiveness des campagnes de vaccination. L'un des principaux défis de la modélisation de la transmission HPV est la faible disponibilité des données sur les comportements sexuels, rarement recueillies dans les études populationnelles. Cependant, les trajectoires de prévalence HPV par âge sont plus fréquemment rapportées et reflètent directement les comportements sexuels, les probabilités biologiques de transmission étant supposées similaires entre populations. Pour répondre à cette limite, nous avons développé un algorithme de classification non supervisé pour des données longitudinales binomiales, prenant en compte l’hétérogénéité entre trajectoires. Nous avons évalué sa validité et son interprétation par comparaison avec un modèle ne tenant pas compte de cette hétérogénéité, et appliqué les deux approches à des données mondiales de prévalence HPV par âge afin d’identifier des groupes de trajectoires similaires. Suite au développement de ce modèle, nous avons mené une revue systématique de la prévalence HPV par âge dans les pays de l’UE entre 2000 et 2023 et appliqué le modèle de classification. Nous avons identifié cinq groupes distincts de trajectoires de prévalence par âge, soulignant l'importance de considérer l’hétérogénéité populationnelle dans la modélisation de l'efficacité des politiques de dépistage. En l'absence de données locales sur les comportements sexuels, celles-ci pourraient être extrapolés à partir de populations appartenant au même groupe de trajectoire. Enfin, nous avons développé un modèle non supervisé utilisant des données d’hyperméthylation de cellules hôtes afin de construire un score latent continu allant de 0 à 1. En classant les biomarqueurs épigénétiques les plus informatifs et en aidant leur sélection, ce score peut contribuer à une meilleure caractérisation des lésions précancéreuses, notamment dans les cas où les diagnostics pathologiques sont discordants. En conclusion, ce travail propose de nouveaux outils pour mieux comprendre la dynamique du cancer du col de l’utérus et la transmission des infections à HPV. Il soutient l’optimisation des stratégies de vaccination et de dépistage, et contribue au développement de futures approches de dépistage de précision, capables de s’adapter à l’hétérogénéité des populations et aux technologies émergentes.

Cervical cancer remains heterogeneous within the European Union (EU) in terms of transmission patterns, and prevention through vaccination and screening. As the prevalence of cervical cancer caused by vaccine-targeted HPV types is now decreasing with the implementation of vaccination programs, there is a growing need to adapt screening policies accordingly. In addition, emerging health technologies, such as HPV self-sampling, consideration of vaccination status, and epigenetic markers, are challenging traditional approaches to cervical screening in each country. In this work, we developed new indicators specific to cervical cancer and HPV genital infection to better capture the evolving impact of prevention programs, whether at the population level or through individual risk assessment. First, using global cancer registries, we modelled cervical cancer incidence and mortality through flexible methods that penalize deviations from average incidence, providing estimates that account for disease dynamics across countries. These rates were also be used to create reference curves through flexible quantile regression, allowing each country to assess its profile relative to others. To further support HPV vaccination strategies and help stakeholders identify both global and country-specific cervical cancer burdens, we developed a novel indicator analogous to life expectancy at birth. This estimates the expected number of cervical cancer cases in a cohort of girls based on current age-specific incidence rates and assess the number of cancers that could potentially be avoided in these cohorts, given a vaccination campaign effectiveness. One of the key challenges in modelling HPV transmission is the limited availability of sexual behaviour data, which is rarely captured in population studies. In contrast, HPV age-prevalence trajectories are more commonly reported in population surveys and directly reflect sexual behaviour, since biological probabilities of HPV transmission are assumed to be consistent across populations. To address this gap, we developed an unsupervised clustering algorithm for longitudinal binomial counts that accounts for heterogeneity. We assessed its validity and interpretability compared to models that do not account for heterogeneity and applied both approaches to global HPV prevalence data to identify population clusters. Following the development of the trajectory clustering model, we conducted a systematic review of HPV age-prevalence in EU countries from 2000 to 2023 and applied the clustering algorithm without heterogeneity. We identified 71 studies covering 94 populations across 20 countries, accounting for data from 1,567,274 women. Five distinct age-prevalence clusters were identified and highlight the importance of considering population heterogeneity in HPV transmission when modelling screening policy effectiveness. Moreover, in the absence of local sexual behaviour data, HPV transmission patterns could potentially be extrapolated from populations within the same trajectory cluster. Finally, emergence of new technologies allows the identification of host-cell epigenetic biomarkers in cervical lesions. We developed an unsupervised model using hypermethylation data, independent of the pathologist’s diagnosis, to construct a continuous latent score ranging from 0 to 1. By ranking the most informative epigenetic sites and guiding biomarker selection, this score can help better characterize precancerous lesions, particularly in cases where diagnostic discrepancies among pathologists are common. In conclusion, this work provides novel tools to better understand cervical cancer dynamics and HPV transmission patterns, supports vaccination and screening strategies, and contributes to the development of future precision screening approaches that can adapt to population heterogeneity and emerging technologies.