Apprentissage statistique pour les ensembles de réseaux booléens et les données scRNA-seq

Statistical learning for Boolean network ensembles and scRNA-seq data

• Auteur / Autrice : Gustavo Magaña Lopez
• Direction : Loïc Pauleve
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 17/12/2025
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques et informatique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire bordelais de recherche en informatique
• Jury : Président / Présidente : Patricia Thébault
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Clémence Réda, Ulysse Herbach
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nacho Molina, David Šafránek

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réseaux booléens

Séquençage de l'ARN

Biologie systémique

Apprentissage automatique

Mots clés libres

Modèles formels

Apprentissage Statistique

Biologie des systèmes

ScRNA-Seq

Formal models

Statistical Learning

Systems biology

ScRNA-Seq

Résumé

Le séquençage ARN à cellule unique (scRNA-seq) permet d’étudier la régulation de l’expression génique avec une résolution sans précédent. Ces données peuvent être analysées via des modèles mathématiques prédictifs tels que les réseaux booléens (RB), qui peuvent être construits manuellement ou automatiquement, à partir de connaissances préalables et de données expérimentales. Ce dernier cas est connu sous le nom d’inférence de RB orientée données. Les RB répresentent l’état des entités biologiques comme actif ou inactif, ce qui permet de raisonner sur les relations causales entre les entités sans estimer les paramètres cinétiques ni les seuils de régulation. Cependant, l’inférence de RB à partir de données biologiques conduit à une multitude de solutions, expliquant toutes de manière équivalente les données d’entrée. Le nombre de méthodes d’inférence de RB est aussi important que le nombre d’heuristiques utilisées pour sélectionner un modèle final unique. Dans ce contexte, les ensembles de réseaux booléens (ERB) exploitent plusieurs RBs plutôt que d’en sélectionner un seul, avec des critères pouvant être arbitraires et susceptibles de biaiser fortement les analyses ultérieures. Actuellement, l’inférence de RBs (manuelle ou automatisée) répose exclusivement sur des données d’entraînement sans données de validation, ce qui entrave l’analyse comparative et l’évaluation de leur pouvoir prédictif. Donc, l’inférence de RBs ortientée données a besoin de : (i) fournir une interprétation qualitative appropriée des données scRNA-seq pour la modélisation booléenne, (ii) évaluer les méthodes d’inférence et leur pouvoir prédictif, (iii) évaluer et maximiser la diversité des ERB. Ma thèse est composée de deux axes qui abordent ces défis en combinant l’apprentissage statistique (AS) et les méthodes formelles. Le premier axe, reliant les données scRNA-seq aux RBs, comprend deux contributions. La première est la méthode scBoolSeq, qui permet de binariser des données scRNA-seq expérimentales et de générer des données scRNA-seq synthétiques reflétant des états d’activation génique booléens. Ma deuxième contribution est un cadre déclaratif pour la génération de benchmarks intégrant scBoolSeq pour la génération de données scRNA-seq synthétiques. Le deuxième axe s’inspire de l’AS et l’applique à l’inférence de RBs. Inspirée par les forêts aléatoires, ma troisième contribution comprend l’évaluation de la diversité des ERB et une heuristique visant à la maximiser. Ma quatrième contribution consiste à utiliser des données de validation (conditions expérimentales) pour évaluer le pouvoir prédictif des RBs. À cette fin, je formule l’évaluation du pouvoir prédictif comme un problème de classification binaire, je construis des représentations tabulaires des RBs et je montre que des algorithmes d’AS classiques séparent de manière satisfaisante les deux classes. Les perspectives futures incluent l’utilisation de l’AS pour guider les heuristiques de diversité afin de maximiser le pouvoir prédictif des ERBs.

The advent of single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data enables studying the regulation of gene expression at unprecedented resolution. These data can be analysed via predictive mathematical models such as Boolean networks (BNs) which can be built manually or in an automated fashion, using prior knowledge and experimental data. The latter case is known as data-driven BN inference. In BNs, the activity of biological entities is represented as either active or inactive. This binary representation allows reasoning on the causal relationships between entities without estimating kinetic parameters or regulation thresholds. However, inferring BNs from biological data leads to a deluge of solutions, all equivalently explaining the input data. The number of BN inference methods is as big as the number of heuristics used to select a single final model. In this context, BN ensembles (BNEs) leverage multiple BNs rather than selecting a single BN, reducing the need for arbitrary modelling choices that may heavily bias downstream analyses. Currently, the majority of BN inference (manual or automated) uses training data without testing, which hinders benchmarking and proper predictive power assessment. Thus, data-driven BN inference faces challenges that include: (i) providing an appropriate qualitative interpretaion of scRNA-seq data for Boolean modelling, (ii) benchmarking inference methods and assessing their predictive power, (iii) assessing and maximising the diversity of BNEs. My thesis is composed of two axes that address these challenges by combining statistical learning with formal methods. The first axis, linking scRNA-seq data with BNs, is comprised of two contributions. The first is the method scBoolSeq which can binarise experimental scRNA-seq data, as well as generating synthetic scRNA-seq data reflecting Boolean gene activation states. My second contribution is a declarative framework for benchmark generation that integrates scBoolSeq for synthetic scRNA-seq data generation. The second axis draws ideas from statistical learning and applies them to BN inference. Inspired by Random Forests, my third contribution comprises the assessment of BNE diversity and a heuristics that aim to maximise it. My fourth contribution is using held out data (experimental conditions) to assess the predictive power of BNs. To this end, I frame predictive power evaluation as a binary classification problem, construct tabular representations of BNs, and show that standard statistical learning algorithms satisfactorily separate the two classes. Future perspectives include using statistical learning to guide diversity heuristics in order to maximise the predictive power of BNEs.