Analyses des profils génomiques et transcriptomiques de tumeurs métastatiques issus d’essais cliniques de médecine de précision

Analyses of genomic and transcriptomic profiles of metastatic tumors from precision medicine clinical trials

• Auteur / Autrice : Yoann Pradat
• Direction : Paul-Henry Cournède, Fabrice André, Sergey Nikolaev
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 14/02/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Mathématiques et informatique pour la complexité et les systèmes (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2006-....) - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie - Mathématiques et Informatique pour la Complexité et les Systèmes
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Edwin Cuppen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Letouzé, Tatiana Popova, Macha Nikolski, Elli Papaemmanuil, Isidro Cortes Ciriano
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Letouzé, Tatiana Popova

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments antinéoplasiques

Gènes suppresseurs de tumeur

Séquençage de l'exome entier

Métastases

Expression génique

Oncogènes

Statistique médicale

Séquençage de l'ARN

Cancer

Mots clés libres

Pancancer

Métastase tumorale

Sequençage de l’exome

Séquençage de l’ARN

Survie

Résistance aux traitements

Pancancer

Tumor metastasis

Exome sequencing

RNA sequencing

Survival

Treatment resistance

Résumé

À l’ère de l’analyse des données, les connaissances sur l’apparition et la progression du cancer se sont approfondies grâce à l’analyse moléculaire de nombreuses tumeurs dans le monde. Le séquençage de nouvelle génération, apparu dans les années 2000, a transformé la recherche sur les cellules cancéreuses en permettant le profilage complet de l’exome, du transcriptome et même du génome entier. Bien que le séquençage à haut débit ne soit pas systématique dans la pratique clinique, il est couramment utilisé dans les essais thérapeutiques. Le vaste réservoir de données ainsi généré alimente de nombreuses recherches qui contribuent aux progrès de l’oncologie de précision. Cette thèse explore l’analyse de cohortes de patients atteints de cancer et les outils modernes d’oncologie. Le premier chapitre couvre les principes essentiels de la biologie du cancer, en mettant l'accent sur le rôle évolutif du profilage moléculaire dans le traitement et la recherche. Le deuxième chapitre passe en revue les outils informatiques et les bases de données employés pour l’analyse des données de séquençage. Ces chapitres donnent les clés pour le troisième chapitre, axé sur la cohorte META- PRISM, comprenant 1 031 patients issus d’essais de médecine de précision à Gustave Roussy. Il met en évidence les spécificités génétiques des patients réfractaires et les possibilités de modélisation prédictive sur les données du séquençage haut débit. Le quatrième chapitre examine les marqueurs de résistance aux traitements connus et émergents dans la cohorte META-PRISM et dans deux études cliniques récentes, révélant des altérations de cibles et des activations de voies alternatives comme facteurs de résistance clés.

In the era of extensive data analysis, insights into cancer onset and progression have deepened through molecular analysis of numerous tumors globally. Next-generation sequencing, emerging in the 2000s, transformed cancer cell investigation by enabling exome, transcriptome, and now whole genome profiling. While high-throughput sequencing has not yet entered clinical pratice for all, it is commonly used in trials. The vast data pool thus generated fuels many research areas which contribute to precision oncology advancements. This thesis explores cancer patient cohort analysis and modern oncology tools. The first chapter covers cancer biology fundamentals, emphasizing molecular profiling's evolving role in treatment and research. The second chapter reviews computing tools and databases for sequencing data analysis. These chapters set the stage for the third chapter, focusing on the META-PRISM cohort, comprising 1,031 patients from precision medicine trials at Gustave Roussy. It highlights the molecular specificities of refractory and the promises of predictive modeling based on high-throughput sequencing data. The fourth chapter delves into known and emerging treatment resistance markers in the META-PRISM cohort and two recent clinical studies, revealing target alterations and alternative pathway activations as key resistance factors.