Conception, synthèse et fonctionnalisation d'oxydes d'isophosphinoline : une nouvelle famille d'hétérocycles phosphorés, potentiels antibactériens et retardateurs de flamme

Design, synthesis and functionalisation of isophosphinoline oxides : a new family of phosphorus-containing heterocycles with antibacterial and flame-retardant potential

• Auteur / Autrice : Karen-Pacelye Mengue Me Ndong
• Direction : Jean-Luc Pirat, Jacques Lebibi, Gabin Mwande-Maguene, Tahar Ayad
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie biomoléculaire
• Date : Soutenance le 08/10/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....) en cotutelle avec Université des Sciences et Techniques de Masuku (Gabon)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Gerhardt (Montpellier ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Durand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Huguette Agnaniet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves-Alain Békro, Patrick Rollin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biomolécules

Ignifugeants

Antibactériens

Phosphore -- Composés organiques

Composés hétérocycliques

Mots clés libres

Oxydes d'isophosphinoline

Conception

Synthèse

Hétérocycle

Organophosphoré

Biomolécule

Isophosphinoline oxides

Design

Synthesis

Hétérocycle

Organophosphorus

Biomolecule

Résumé

En raison de leur présence répandue et de leur importance dans plusieurs voies biologiques fondamentales, les organophosphorés sont l’objet de nombreuses recherches, car ils jouent un rôle important au sein des organismes vivants. Ces dernières années, les hétérocycles se sont révélés comme des composés de choix dans le domaine de la chimie médicinale de par leurs propriétés bioactives, facilitant le développement de nouveaux médicaments.Dans cette approche, nous avons envisagé de synthétiser des bioisostères hydrolytiquement stables des composés naturels coumarines et flavonoïdes dans le but de développer de nouveaux antibactériens et retardateurs de flammes. Pour ce faire, nous avons mis en place une synthèse simple d’hétérocycles phosphorés en quatre étapes. Les trois premières étapes consistent en la synthèse des précurseurs diversement substitués des oxydes d’isophosphinoline. La dernière étape, déterminante, a été réalisé avec un complexe d’or (I) (PPh3AuCl), en association avec de l’acide triflique sous activation micro-ondes. Cette synthèse a permis la formation d’oxydes d’isophosphinoline avec des rendements variables, grâce à une réaction d’hydroarylation cyclisante de type 6-endo-dig entièrement régiosélective, ouvrant ainsi la voie d’accès à une nouvelle famille d’hétérocycles phosphorés. Nous avons également procédé à la fonctionnalisation de l’hétérocycle phosphoré, l’oxyde d’isophosphinoline en alpha (C-H activation régiosélective catalysée au palladium) et en beta (addition de Michael) du groupement phosphoryle. Cette dernière transformation a permis d’accéder à une nouvelle famille de composés bisphosphorylés avec des rendements variables. Au cours de cette étude, plusieurs applications ont été réalisées consistant en :• La détermination de l’activité biologique de ces nouveaux composés. Nous avons fait le choix de nous focaliser sur leur potentiel antibactérien et les résultats obtenus sont prometteurs. Ils ont mis en évidence l’efficacité des oxydes d’alcényl- et d’alcynylphosphine comme motifs puissants pour l’inhibition de la croissance bactérienne. Fait intéressant, l’activité antibactérienne n’a été observée que sur la souche Gram-positive de S. aureus, tandis que les bactéries à Gram-négatives et E.faecalis à Gram-positives n’étaient pas sensible.• L’évaluation des produits issus de la fonctionnalisation de l’oxyde d’isophosphinoline en alpha et en béta comme potentiel retardateurs de flamme a été réalisé. Les résultats préliminaires obtenus sont très prometteurs.Ces travaux ont donné lieu à deux publications et deux autres sont en cours de rédaction. Biologically relevant surrogates of coumarins: 2-phenyl H-isophosphinoline 2 oxides with antibacterial activity. M. Hariri, F. Darvish, K.P. Mengue Me Ndong, R. Babouri, J. Lebibi, G. Mwande-Maguene, A. R. Burilov, P. Licznar-Fajardo, J.L. Pirat, T. Ayad, D. Virieux, GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 2021, 16(02), 283–296. Gold-Catalyzed Access to Isophosphinoline 2 Oxides. M. Hariri, F. Darvish, K.-P. Mengue Me Ndong, N. Sechet, G. Chacktas, H. Boosaliki, M.-L. Tran Do, G. Mwande-Maguene, J.Lebibi, A. R. Burilov, T. Ayad, D. Virieux, J.-L. Pirat, J. Org. Chem. 2021, 86, 7813−7824.

Due to their widespread presence and importance in several fundamental biological pathways, organophosphates are the subject of extensive research due to their significant role in living organisms. In recent years, heterocycles have emerged as the compounds of choice in medicinal chemistry for their bioactive properties for the development of new drugs.In this approach, we set out to synthesize hydrolytically stable bioisosteres of the compounds such as coumarins and flavonoids with the aim of developing new antibacterials and flame retardants. Therefore, we have set up a simple four-step synthesis of phosphorus heterocycles. The first three steps involved the synthesisis of variously substituted isophosphinoline oxides precursors. The final, decisive step was carried out with a gold (I) complex (PPh3AuCl), in association with triflic acid under microwave activation. This approach allowed the formation of isophosphinoline oxides with varying but generally satisfactory yields, thanks to a fully regioselective 6-endo-dig cyclizing hydroarylation, thus paving the way for a novel family of phosphorus heterocycles. We also functionalized the phosphorus heterocycle, isophosphinoline oxide, by alpha (C-H palladium-catalyzed regioselective activation) and beta (Michael addition) of the phosphoryl group. The latter transformation gave access to a new family of bisphosphorylated compounds in variable yields.In the course of this study, several applications were carried out consisting of:• Determining the biological activity of these new compounds. We chose to focus on their potential antibacterial activity, and the results obtained are promising. They highlighted the efficacy of alkenyl- and alkynylphosphine oxides as potent scaffolds for the inhibition of bacterial growth. Interestingly, antibacterial activity was observed exclusively against the Gram-positive strain of S. aureus, while Gram-negative bacteria and Gram-positive E.faecalis showed no susceptible.• Evaluating promising products resulting from the functionalization of isophosphinoline oxide at the alpha and the beta positions as flame retardants. Various tests were conducted, yielding promising results.This work has resulted in two publications and two more are in progress. Biologically relevant surrogates of coumarins : 2-phenyl H-isophosphinoline 2 oxides with antibacterial activity. M. Hariri, F. Darvish, K.-P. Mengue Me Ndong, R. Babouri, J. Lebibi, G. Mwande-Maguene, A. R. Burilov, P. Licznar-Fajardo, J.-L. Pirat, T. Ayad, D. Virieux, GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 2021, 16(02), 283–296.  Gold-Catalyzed Access to Isophosphinoline 2 Oxides. M. Hariri, F. Darvish, K.-P. Mengue Me Ndong, N. Sechet, G. Chacktas, H. Boosaliki, M.-L. Tran Do, G. Mwande-Maguene, J. Lebibi, A. R. Burilov, T. Ayad, D. Virieux, J.-L. Pirat, J. Org. Chem. 2021, 86, 7813−7824.