Inférence post-sélection pour l'analyse des données transcriptomiques

Post-selection inference for transcriptomic data analysis

• Auteur / Autrice : Nicolas Enjalbert Courrech
• Direction : Pierre Neuvial, Cathy Maugis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et Applications
• Date : Soutenance le 18/12/2024
• Etablissement(s) : Université de Toulouse (2023-2025)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques, informatique et télécommunications (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de mathématiques de Toulouse (2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de délivrance conjointe : Université Toulouse 3 Paul Sabatier (1969-2024)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Laurent, Guillemette Marot-Briend
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Boris Hejblum, David Causeur
• DOI : 10.70675/c7a2bbf3z742az40fcza856z0f8d400c4ec7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Statistique mathématique

Clustering (intelligence artificielle)

Expression génique

Probabilités

Mots clés libres

Tests d'hypothèse

Classification non supervisée

Inférence post hoc

Inférence post-clustering

Analyse de données transcriptomiques

Hypothesis testing

Clustering

Post hoc inference

Post-clustering inference

Transcriptomic data analysis

Résumé

Dans le domaine de la transcriptomique, les avancées technologiques, telles que les puces à ADN et le séquençage à haut-débit, ont permis de quantifier l'expression génique à grande échelle. Ces progrès ont soulevé des défis statistiques, notamment pour l'analyse d'expression différentielle, visant à identifier les gènes différenciant significativement deux populations. Cependant, les procédures classiques d'inférence perdent leurs garanties de contrôle du taux de faux positifs lorsque les biologistes sélectionnent un sous-ensemble de gènes. Les méthodes d'inférence post hoc surmontent cette limitation en garantissant un contrôle sur le nombre de faux positifs, même pour des ensembles de gènes sélectionnés de manière arbitraire. La première contribution de ce manuscrit démontre l'efficacité de ces méthodes pour les données transcriptomiques de deux conditions biologiques, notamment grâce à l'introduction d'un algorithme de calcul des bornes post hoc à complexité linéaire, adapté à la grande dimension des données. Une application interactive a également été développée, facilitant la sélection et l'évaluation simultanée des bornes post hoc pour des ensembles de gènes d'intérêt. Ces contributions sont présentées dans la première partie du manuscrit. L'évolution technologique vers le séquençage en cellule unique a soulevé de nouvelles questions, notamment l'identification des gènes dont l'expression se distingue d'un groupe cellulaire à un (des) autre(s). Cette problématique est complexe car les groupes cellulaires doivent d'abord être estimés par une méthode de clustering, avant d'effectuer un test comparatif, menant ainsi à une analyse circulaire. Dans la seconde partie de ce manuscrit, nous présentons une revue des méthodes d'inférence post-clustering résolvant ce problème ainsi qu'une comparaison numérique des approches multivariées et marginales de comparaison de classes. Enfin, nous explorons comment l'utilisation des modèles de mélange dans l'étape de clustering peut être exploitée dans les tests post-clustering, et nous discutons de perspectives pour l'application de ces tests aux données transcriptomiques.

In the field of transcriptomics, technological advances, such as microarrays and high-throughput sequencing, have enabled large-scale quantification of gene expression. These advances have raised statistical challenges, particularly in differential expression analysis, which aims to identify genes that significantly differentiate between two populations. However, traditional inference procedures lose their ability to control the false positive rate when biologists select a subset of genes. Post-hoc inference methods address this limitation by providing control over the number of false positives, even for arbitrary gene sets. The first contribution of this manuscript demonstrates the effectiveness of these methods for the differential analysis of transcriptomic data between two biological conditions, notably through the introduction of a linear-time algorithm for computing post-hoc bounds, adapted to the high dimensionality of the data. An interactive application was also developed to facilitate the selection and simultaneous evaluation of post-hoc bounds for sets of genes of interest. These contributions are presented in the first part of the manuscript. The technological evolution towards single-cell sequencing has raised new questions, particularly regarding the identification of genes whose expression distinguishes one cellular group from another. This issue is complex because cell groups must first be estimated using clustering method before performing a comparative test, leading to a circular analysis. In the second part of this manuscript, we present a review of post-clustering inference methods addressing this problem, as well as a numerical comparison of multivariate and marginal approaches for cluster comparison. Finally, we explore how the use of mixture models in the clustering step can be exploited in post-clustering tests, and discuss perspectives for applying these tests to transcriptomic data.