Développement de sondes IRM à base de peptides ou thiosemicarbazones pour la détection de cuivre(II) dans le milieu physiologique

Development of MRI sensors containing a peptide or thiosemicarbazone motif for the detection of copper(II) in biological samples

• Auteur / Autrice : Katharina Zimmeter
• Direction : Peter Faller, Angélique Sour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 06/12/2024
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Burkhard Bechinger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cédric Colomban
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Delangle, Maryline Beyler
• DOI : 10.70675/357d52e8zf1aez4a93z9dd2z62b35c413aa6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cuivre

Imagerie par résonance magnétique

Produits de contraste

Gadolinium

Mots clés libres

Cuivre échangeable

Sonde IRM

Agent de contraste

Gadolinium

Motif ATCUN

Thiosemicarbazone

Exchangeable copper

MRI probe

Contrast agent

Gadolinium

ATCUN motif

Thiosemicarbazone

Résumé

Le cuivre échangeable, principalement lié à l'albumine sérique humaine (HSA) dans le sang, est un biomarqueur potentiel pour des maladies comme celles de Wilson et d’Alzheimer. Aucune méthode spécifique pour le détecter in vivo n'existant à ce jour, cette thèse présente des avancées dans la conception de sondes IRM (imagerie par résonance magnétique) responsives au CuII via deux approches : les agents de contraste (AC) de type q et τR, intégrant chacun un complexe de gadolinium et un ligand spécifique du CuII. Une partie de la thèse est dédiée à la synthèse et à l’étude de ligands adaptés à ces deux approches avec une affinité et une sélectivité suffisantes pour le CuII : des dérivés du motif peptidique ATCUN pour les sondes de type q et des α-pyridyl-thiosemicarbazones pour les sondes de type τR. L'autre partie porte sur leur association avec des agents IRM et leur caractérisation. Les sondes étudiées ont validé le principe des deux approches, bien que des optimisations restent nécessaires. Une relaxivité accrue de presque 400% a été observée pour l'AC de type q, DO3A-pyrGH, en présence de CuII, et une augmentation faible, mais notable pour les sondes τR en présence simultanée de CuII et de HSA.

Exchangeable copper, which is primarily bound to human serum albumin (HSA) in the blood, is a potential biomarker for diseases such as Wilson's and Alzheimer's. To date, there is no specific method for its detection in vivo. This thesis presents progress in the design of CuII-responsive MRI (magnetic resonance imaging) probes through two approaches: q-based and τR-based contrast agents (CAs), each containing a gadolinium complex and a CuII-specific ligand. One part of the work is dedicated to the development of ligands adapted to these two approaches, with sufficient CuII-affinity and selectivity: derivatives of the peptidic ATCUN motif for q-based probes and α-pyridyl thiosemicarbazones for τR-based probes. The other part focuses on their incorporation into MRI CAs and their characterization. The probes studied proved the principle of both approaches, although optimizations are still needed. An increase in relaxivity of nearly 400% was observed for the q-based CA, DO3A-pyrGH, in the presence of CuII, and a small but notable increase for τR-type probes in the simultaneous presence of CuII and HSA.