Synthèse d'halogénures tertiaires aliphatiques

Synthesis of tertiary alkyl halides

• Auteur / Autrice : Xavier Bertrand
• Direction : Laurent Chabaud, Jean-François Paquin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 11/03/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Université Laval (Québec, Canada)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Sébastien Thibaudeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis Giguère, Guillaume Revol
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Thibaudeau, Shawn Collins

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcènes

Eau -- Fluoration

Halogénation

Halogènes -- Composés

Mots clés libres

Hydrofluoration

Hydrohalogénation

Déoxyfluoration

Composés organofluorés

Composés halogénés

Hydrofluorination

Hydrohalogenation

Deoxyfluorination

Organofluorine compounds

Organohalides

Résumé

Les halogènes présentent des propriétés très intéressantes en chimie organique. L’incorporation de ceux-ci sur des molécules organiques permet de modifier leurs propriétés et les rend indispensables dans plusieurs domaines tels que la chimie pharmaceutique, l’agrochimie et la science des matériaux. En plus de cela, ils sont de très bons intermédiaires de synthèse pour l’obtention de produits hautement fonctionnalisés. Cette thèse portera donc sur le développement de nouvelles méthodes pour l’incorporation d’halogènes à partir de produits de départ simples. Dans le premier projet, une réaction d’hydrofluoration a été développée. Cela permet d’incorporer un atome de fluor sur diverses molécules, à partir d’alcènes qui sont facilement accessibles. Les conditions réactionnelles sont une combinaison entre un acide fort, l’acide méthanesulfonique et une source de fluorure, Et3N·3HF. Les conditions ont pu être appliquées à des alcènes comportant une vaste gamme de groupements fonctionnels. La réaction n’est toutefois compatible qu’avec les alcènes 1,1-disubstitués et trisubstitués. Les rendements obtenus sont généralement bons et comparables à ceux obtenus avec les autres méthodes de la littérature. Dans le deuxième projet, une modification des conditions réactionnelles du premier projet a été réalisée pour permettre l’hydrochloration, l’hydrobromation et l’hydroiodation d’alcènes. Les composés halogénés sont obtenus dans d’excellents rendements, généralement sans purification. Des études mécanistiques ont été effectuées et montre que la réaction est favorisée par la formation d’un intermédiaire acétate, qui provient de la réaction entre le substrat et le solvant, l’acide acétique. Enfin, un exemple de deutérochloration a également été montré. Pour ce qui est du troisième projet, nous nous sommes intéressés à la déoxyfluoration d’alcools. L’objectif était de complémenter les méthodes présentes dans la littérature qui permettent la transformation sur des alcools primaires et secondaires, mais qui sont souvent problématiques pour les alcools tertiaires. En modifiant les conditions réactionnelles du premier projet, nous avons été en mesure de développer une réaction de déoxyfluoration d’alcools tertiaires qui donne d’excellents rendements. La réaction est compatible avec une vaste gamme de groupements fonctionnels, et les produits fluorés correspondants sont obtenus généralement sans purification. Une extension de la méthode pour d’autres types de liaison C–O a aussi été effectuée. Enfin, des études mécanistiques ont été réalisées et ont permis de déterminer que la réaction se déroule via une séquence d’élimination puis d’hydrofluoration. Une modification des conditions réactionnelles de déoxyfluoration a également été effectuée pour les rendre compatibles avec les méthodes de radiofluoration.

Halides have very interesting properties in organic chemistry. Organic molecules that bear halides have modified properties which make them interesting in many fields of chemistry such as pharmaceuticals, agrochemicals, and material science. Moreover, they are useful intermediate for the synthesis of a vast array of highly functionalized molecules. This thesis will therefore report on the development of new reaction for the incorporation of halides starting from abundant molecules such as alkenes and alcohols. The first project focused on the development of an hydrofluorination reaction. This allowed for the easy incorporation of a fluorine atom on various molecules starting from easily available alkenes. The reaction uses a combination of a strong acid, methanesulfonic acid, and a fluoride source, triethylamine trihydrofluoride. These conditions were compatible with a wide range of functional groups. However, the reaction was limited to 1,1-disubstituted and trisubstituted alkenes. The yields are generally good and similar to those of other reported methods. For the second project, a modification of the reaction conditions from the first project was performed to allow for the hydrochlorination, hydrobromination and hydroiodination of alkenes. The corresponding halides are obtained in excellent yields, usually without purification. Mechanistic studies have shown that the solvent, acetic acid, plays a role in the stabilization of the carbocation. Finally, an example of deuteriochlorination has been reported using deuterated acetic acid. In the third project, we focused on the transformation of alcohols into fluorides. The main objective of this project was to complement the existing methods of deoxyfluorination which work generally well on primary and secondary alcohols, but not so much on tertiary alcohols. By modifying the conditions from the first project, we were able to develop a deoxyfluorination reaction that gives tertiary fluorides in excellent yields. The reaction is compatible with a vast array of functional groups and the products are usually obtained without purification. The reaction has been extended for the fluorination of other C–O bonds such as ethers and esters. Mechanistic studies have been performed and show that the reaction proceeds in two steps via an elimination/hydrofluorination pathway. Finally, a modification of these conditions has been done to allow for an adaptation of this reaction in radiofluorination of alcohols.