Impact de perturbateurs endocriniens sur la stéatose hépatique et sa progression pathologique

Impact of endocrine disruptors on hepatic steatosis and its pathological progression

• Auteur / Autrice : Hélène Le Mentec
• Direction : Dominique Lagadic-Gossmann, Normand Podechard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 16/02/2023
• Etablissement(s) : Université de Rennes (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Rennes ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en santé environnement et travail -- Rennes
• Jury : Président / Présidente : Thierry Charlier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Ellero
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Brigitte Le Magueresse, Xavier Cousin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Essais biologiques

Danio rerio

Perturbateurs endocriniens

Maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD)

Mots clés libres

Maladies non alcooliques du foie

Perturbateurs endocriniens

Poisson-Zèbre

Bio-Essais

Non-Alcoholic fatty liver diseases

Endocrine disruptors

Zebrafish model

Bioassay

Résumé

Les maladies non alcooliques du foie (NAFLD) sont les pathologies hépatiques les plus répandues dans le monde, touchant environ 25% de la population générale. Le premier stade des NAFLD est la stéatose hépatique, un état bénin défini par l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans les hépatocytes. Cependant, environ 20% des personnes atteintes de stéatose développent un stade pathologique, la stéatohépatite, caractérisée par la mort cellulaire des hépatocytes associée à une inflammation du foie. Récemment, l’exposition aux perturbateurs endocriniens (PE), auxquels l'homme est continuellement exposé, a été décrite pour avoir un impact sur ces maladies. Dans ce contexte, le but de cette thèse a été de développer deux tests biologiques, basés sur la microscopie à fluorescence et utilisant le modèle in vivo de la larve de poisson-zèbre, permettant d’estimer l'impact des PE sur le développement (1er test, “Steatosis Assay on Zebrafish” – StAZ) et la progression des NAFLD (2ème test, “Steatohepatitis Assay on Zebrafish” – ShAZ). Le StAZ, nous a permis d’identifier le DDE, comme puissant stéatogène. D’un point de vue mécanistique, il a été mis en évidence que l’induction de la désaturase scd1 par le DDE était en partie responsable de la stéatose et d’un remodelage membranaire (fluidification des membranes hépatiques). Le ShAZ vise à identifier les PE capables de favoriser l'évolution vers la stéatohépatite en mesurant des marqueurs caractéristiques de cette pathologie par microscopie (i.e. mort cellulaire, stress oxydant et inflammation). Au total, ces études devraient permettre d'identifier les PE impliqués dans l’initiation et la progression pathologique des NAFLD, ainsi que de mieux comprendre leurs modes d'action, et ce, afin de permettre une meilleure réglementation des PE.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) are the most common form of liver diseases in the world, affecting around 25% of the general population. The first stage of NAFLD is the steatosis, a benign condition defined by the accumulation of lipid droplets in liver. Around 20% of people with steatosis develop the pathological stage, steatohepatitis, characterized by cell death of hepatocytes associated with hepatic inflammation. Recently, exposure to endocrine disruptors (EDs), to which humans are continuously exposed, has been described to impact these diseases. In this context, the aim of this thesis was to develop two biological tests, based on fluorescence microscopy and using the in vivo model of the zebrafish larva, thereby allowing to estimate the impact of EDs on the induction (1st test,"Steatosis Assay on Zebrafish" - StAZ) and progression of NAFLD (2nd test, "Steatohepatitis Assay on Zebrafish" - ShAZ). The StAZ allowed us to identify DDE as a potent steatogenic compound. Looking for underlying mechanisms, it has been shown that scd1 desaturase induction by DDE was partly responsible for steatosis and membrane remodeling (fluidization of hepatic cell membranes). The ShAZ, aims at identifying EDs capable of promoting the progression to steatohepatitis by measuring characteristic markers of this pathology by microscopy (i.e. cell death, oxidative stress and inflammation). Overall, these studies should allow the identification of EDs involved in the initiation and pathological progression of NAFLD, as well as a better understanding of their modes of action, in order to allow a better regulation of EDs.