Facteurs qui contribuent à l'oncogenèse des lymphocytes B chez les personnes vivant avec le VIH

Factors that contribute to B cell oncogenesis in people living with HIV

• Auteur / Autrice : Anna Shmakova
• Direction : Yegor Vassetzky
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 24/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....) - Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Bury-Moné
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Bury-Moné, Eugénia Basyuk, Sergeï Nekhai, Alexander Ishov
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eugénia Basyuk, Sergeï Nekhai

Mots clés

Mots clés contrôlés

Échappement immunitaire

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)

Translocation (génétique)

Virus d'Epstein-Barr

Mots clés libres

Vih

Ebv

VIH-1 Tat

EBV Zta

Translocations chromosomiques

Évasion immunitaire

Hiv

Ebv

HIV-1 Tat

EBV Zta

Chromosomal translocations

Immune evasion

Résumé

Les personnes vivant avec le VIH sont plus à risque de développer des lymphomes à cellules B, en particulier ceux associés à l'EBV.Dans cette étude, j'ai étudié des facteurs au-delà de l'immunodéficience qui peuvent contribuer à la lymphomagenèse des cellules B chez les personnes vivant avec le VIH.J’ai examiné l'impact de médicaments antirétroviraux spécifiques sur les translocations chromosomiques dans les lymphocytes B à l'aide du modèle basé sur CRISPR/Cas9, en identifiant certains médicaments comme contributeurs potentiels à la lymphomagenèse. De plus, j'ai étudié la réactivation de l'EBV, un phénomène courant chez les personnes vivant avec le VIH, constatant qu'elle favorise la proximité entre les partenaires potentiels de translocation, MYC et IGH, et les translocations chromosomiques, augmentant la probabilité de lymphome de Burkitt.J'ai ensuite exploré comment Tat du VIH-1, une protéine virale activatrice de la transcription dotée de capacités de pénétration cellulaire, perturbe la détection et la réparation des dommages à l'ADN et régule à la baisse l'expression du CMH de classe II dans les cellules B, favorisant potentiellement un environnement propice à la lymphomagenèse.Enfin, j'ai étudié l'interaction entre Tat du VIH-1 et Zta de l'EBV, montrant qu'ils interagissent directement dans les cellules B et le sérum des personnes vivant avec le VIH, réduisant les molécules du CMH de classe I et favorisant l'évasion immunitaire dans les cellules B.Cette étude éclaire l'interaction complexe entre le VIH, l'EBV et la lymphomagenèse à cellules B, pouvant guider de nouvelles thérapies pour réduire le risque de lymphome.

People living with HIV are at higher risk of developing B cell lymphomas, particularly those associated with EBV. However, the specific mechanisms behind this increased risk are not fully understood. In this study, I investigated factors beyond immune deficiency that may contribute to B cell lymphomagenesis in individuals with HIV.I examined the impact of specific antiretroviral drugs on chromosomal translocations in B cells using a CRISPR/Cas9-based model, identifying some drugs as potential contributors to lymphomagenesis. Additionally, I studied EBV reactivation, a common phenomenon in people living with HIV, finding that it promotes proximity between potential translocation partners, MYC and IGH loci, and chromosomal translocations, increasing the likelihood of Burkitt's lymphoma.Moreover, I explored how HIV-1 Tat, a viral transcriptional activator protein with cell-penetration capacities, disrupts DNA damage sensing and repair in B cells and downregulates MHC class II expression, potentially fostering an environment favourable for lymphomagenesis.Finally, I investigated the interaction between HIV-1 Tat and EBV Zta, showing that they directly interact in B cells and serum of people living with HIV. This interaction leads to immune evasion by downregulating MHC class I molecules in B cells.This study provides important insights into the complex interplay between HIV, EBV, and B cell lymphomagenesis. Understanding these mechanisms may guide the development of new therapeutic strategies to reduce lymphoma risk in individuals with HIV.