Programmation logique pour l'analyse des flux métaboliques et applications à la biologie

Logic programming tools for metabolic fluxes analysis and biological applications

• Auteur / Autrice : Maxime Mahout
• Direction : Sabine Pérès
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 28/11/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire interdisciplinaire des sciences du numérique (Orsay, Essonne ; 2021-....) - Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Informatique et sciences du numérique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Wolfram Liebermeister
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Loïc Paulevé, Delphine Ropers, Margit Heiske, Éric Pelletier, François Fages
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Loïc Paulevé, Delphine Ropers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Informatique médicale

Découverte de médicament

Analyse combinatoire énumérative

Bioinformatique

Programmation logique

Réseaux métaboliques

Biologie systémique

Mots clés libres

Réseaux métaboliques

Analyse des voies métaboliques

Biologie des systèmes

Programmation logique

Problèmes combinatoires

Cibles thérapeutiques

Metabolic networks

Metabolic pathways analysis

Systems biology

Logic programming

Combinatorial exploration

Drug discovery

Résumé

En biologie des systèmes, l'analyse des voies métaboliques est une méthode essentielle pour étudier le métabolisme et améliorer la compréhension du fonctionnement des systèmes vivants. Deux concepts clés sont l'analyse des modes élémentaires de flux (EFMs), qui permet de décrire les réseaux métaboliques en termes de voies minimales, et les Minimal Cut Sets (MCSs), représentant les coupures minimales de flux du réseau en termes de réactions. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une méthode de programmation logique pour le calcul des modes élémentaires de flux: aspefm. L'outil est une méthode de raisonnement automatique à base de Answer Set Programming (ASP), étendue par des contraintes linéaires. Cette approche permet de récupérer des voies lorsque les méthodes classiques ne le peuvent pas, d'interroger directement le réseau et d'éviter l'explosion en mémoire. La méthode peut prendre en compte des contraintes biologiques importantes de tous types, ce que nous avons illustré sur un réseau central d'Escherichia coli. Elle est aussi applicable aux réseaux à l'échelle du génome, et calcule plus aisément des solutions de large taille que les méthodes à base de programmation linéaire. Notre méthode a été appliquée, à la bactérie pathogène Pseudomonas aeruginosa (PA) qui est présente dans 80% des plaies chroniques. PA utilise des stratégies écologiques différentes de celles des bactéries modèles comme E. coli. Elle est retrouvée généralement dans les plaies chroniques avec une autre bactérie infectieuse, Staphylococcus aureus (SA). Nous supposons que leurs deux métabolismes sont complémentaires, ce qui permet une production de biomasse plus élevée conduisant à des mauvais pronostics pour les patients. L'extension de notre outil aspefm à l'analyse des MCSs sur un modèle de consortium de ces deux bactéries nous a permis de retrouver des métabolites dont l'échange entre les deux bactéries permettrait de compenser des phénotypes prédits létaux, ainsi que d'explorer des cibles thérapeutiques potentielles contre les bactéries. Par ailleurs, dans un autre cadre, nous avons appliqué notre méthode de calcul au métabolisme de la cellule cancéreuse humaine et à la formation du stroma tumoral.

In systems biology, metabolic pathways analysis is an essential method to study metabolism and improve the understanding of biological systems. Key concepts include Elementary Flux Modes (EFMs), describing metabolic networks in terms of minimal pathways, and Minimal Cut Sets (MCSs), representing minimal cutting sets of reactions affecting network flux. In the scope of this thesis, we developed a logic programming method for the computation of Elementary Flux Modes: aspefm. The tool is an automatic reasoning method based on Answer Set Programming (ASP), extended by linear constraints. This approach allows one to get minimal pathways when classical methods are unable to, and to directly query the network, helping with memory usage considerations. Important biological constraints of many different kinds can be integrated into the program, which we illustrated on a central metabolic model of Escherichia coli. The method is also applicable to genome-scale metabolic models, showing better performance than linear programming-based methods on enumeration of large-size solutions. The method was applied to the pathogenic bacterium Pseudomonas aeruginosa (PA) found in 80% of chronic wounds. PA uses different ecological strategies than model bacteria. PA is commonly co-isolated from wounds with another opportunistic pathogen, Staphylococcus aureus (SA), and it is hypothesized the metabolisms of the two bacteria are complementary enabling higher biomass production and increasing wound bioburden leading to poor patient outcomes. We extended our tool aspefm to the analysis of MCSs on a consortium model of these two bacteria, permitting us to retrieve exchanged metabolites involved in the recovery of growth after several intervention strategies, and leading to insights about potential therapeutic targets against the two bacteria. Furthermore, in an other context, we applied our computation method to cancer cell metabolism and tumoural stroma formation.