Conception et évaluation de plusieurs stratégies permettant d'administrer simultanément des médicaments injectables incompatibles entre eux

Design and evaluation of several strategies allowing to prevent drug incompatibilities during simultaneous multidrug infusion

• Auteur / Autrice : Laura Négrier
• Direction : Bertrand Décaudin, Gilles Lebuffe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Date : Soutenance le 09/02/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées (Lille) - Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées - ULR 7365
• Jury : Président / Présidente : Sophie Liabeuf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Demoré, Philip Chennell, Karine Faure, Éric Maury
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Liabeuf, Béatrice Demoré

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chromatographie en phase liquide

Unités de soins intensifs

Perfusion

Incompatibilité médicamenteuse

Antibiotiques

Soins intensifs

Perfusion

Antagonisme médicamenteux

Mots clés libres

Incompatibilité médicamenteuse

Dispositifs médicaux de perfusion

Soins intensifs

Charge particulaire

Clhp-Uv

Antibiotiques

Drug incompatibility

Infusion medical devices

Intensive care units

Particulate matter

Hplc-Uv

Antibiotics

Résumé

Le sujet du Doctorat d'Université a porté sur l'évaluation des modalités d'administration des médicaments injectables impliquant un risque d'incompatibilité physico-chimique en services de soins critiques. Il s'est appuyé sur l'analyse d'un protocole de perfusion pour patients adultes associant la vancomycine et pipéracilline/tazobactam, incompatibilité bien décrite dans la littérature.La première partie de ce travail, consacrée à la réalisation d'une revue de la littérature, a permis un état de lieu des différentes stratégies évaluées sur le plan clinique, en termes de limitation de la formation et de l'administration de précipités médicamenteux issus d'une incompatibilité physico-chimique. Dans ce contexte, cette partie a permis d'identifier les solutions envisageables à mettre en place au sein des montages de perfusion.La deuxième partie de ce travail s'est consacrée à la problématique rencontrée par le service de réanimation médicale de l'hôpital Saint-Antoine à Paris mais aussi par de nombreux services de réanimation. Il s'est intéressé à l'association simultanée de la vancomycine et du pipéracilline/tazobactam par perfusion sur voie veineuse centrale. Dans cette optique, plusieurs solutions envisageables et décrites dans la première partie ont été explorées à l'aide de la reproduction in vitro du montage de perfusion selon une approche multimodale. La première solution testée couplait la diminution du temps de contact entre les médicaments grâce à l'utilisation de dispositifs multi-lumières courts et à faible volume résiduel et une diminution des concentrations à l'aide de l'ajout d'un support hydrique. Ce travail premièrement réalisé a pu secondairement être élargi par l'initiation de l'évaluation d'autres stratégies identifiées telles que l'utilisation de filtres en ligne ou la dilution de la concentration initiale en vancomycine dans son contenant de perfusion. Le travail a pu s'appuyer sur l'analyse des paramètres exploratoires suivants :1) La charge particulaire. Un des objectifs a été de définir les périodes critiques de relargage particulaire et d'établir par la suite des hypothèses concernant les facteurs de son aggravation pour secondairement tenter de la réduire.2) La potentielle perte médicamenteuse, en utilisant comme technique analytique la Chromatographie Liquide Haute Performance couplée à de la détection UV (CLHP-UV).La troisième partie de ce travail s'est attachée à la recherche de paramètres cliniques ou in vivo attestant des potentielles conséquences de l'administration conjointe de ces deux antibiotiques. Elle s'attachait aux conséquences des modifications préalablement observées in vitro, telles que l'impact d'une diminution/augmentation de la dose administrée au patient sur l'efficacité clinique mesurée par les dosages sanguins en antibiotiques (vancocinémie et tazocillinémie), l'impact de la charge particulaire perfusée sur la valeur du CO2 en fin d'expiration (ETCO2) lors du monitorage pulmonaire et l'étude de l'impact de l'administration de particules médicamenteuses sur la cytotoxicité endothéliale, tout d'abord en condition de culture cellulaire statique, puis par la recherche d'une évaluation microfluidique, respectant les conditions réelles de perfusion.

The purpose of the PhD focused on the assessment of intravenous infusion modalities involving a risk of physicochemical incompatibility in critical care units. It was based on the analysis of an infusion protocol for adult patients combining vancomycin and piperacillin/tazobactam, a drug incompatibility well described in the literature.A literature review was first performed to overview the different available strategies against drug incompatibility and with a mention of clinical assessment. This first part identified possible solutions to be implemented within infusion setups.The second part of this work was devoted to the problem encountered by the medical intensive care unit of the Saint-Antoine Hospital in Paris, but also by many resuscitation units. It focused on the simultaneous combination of vancomycin and piperacillin/tazobactam by central venous infusion. Several solutions described in the first part were explored using an in vitro reproduction of the infusion line with a multimodal approach. The first solution tested involved a restricted contact time between the drugs by using short multi-lumen infusion devices with a low residual volume and paired with a decrease of the drug concentrations by adding a fluid support. This work could be secondary extended by the evaluation of other identified strategies such as the use of in-line filters or the dilution of the initial vancomycin concentration in its infusion container. The work was based on the analysis of the following parameters:1) The particle load. One of the objectives was to define the critical periods of particulate release and to establish hypotheses concerning the factors of its aggravation in order to try to limit it in a second phase.2) Potential drug loss, using High Performance Liquid Chromatography with UV detection (HPLC-UV) as an analytical technique.The third part of this work focused on the search of clinical or in vivo parameters attesting to the potential consequences of the various modifications of parameters previously showed in vitro, such as the impact of a drug loss on the clinical efficiency measured by blood collection for vancomycin and piperacillin/tazobactam or the impact of the particle load observed on the value of end-tidal CO2 (ETCO2) during pulmonary monitoring for patients put on treatment with these two antibiotics. The study of endothelial cytotoxicity induced by particle release was also sought, firstly in static cell culture conditions, and secondly by a microfluidic model, respecting clinical infusion conditions.