Disséquer les facteurs génétiques contribuant à la prédisposition partagée à l'obésité et au cancer

Dissecting the genetic factors contributing to shared susceptibility to obesity and cancer

• Auteur / Autrice : Jared Maina
• Direction : Philippe Froguel, Inga Prokopenko
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 17/02/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génomique intégrative et modélisation des maladies métaboliques (Lille) - Metabolic functional (epi)genomics and molecular mechanisms involved in type 2 diabetes and related diseases - UMR 8199 - UMR 1283
• Jury : Président / Présidente : Eric J. G. Sijbrands
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christian Dina
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric J. G. Sijbrands, Karoline Kuchenbaecker

Mots clés

Mots clés contrôlés

Royaume-Uni

Biobanques

Analyse de randomisation mendélienne

Prédisposition génétique à une maladie

Facteurs de risque

Comorbidité

Phénotype

Tumeurs

Adiposité

génétique

Obésité

Grande-Bretagne

Biobanques

Scores en médecine

Prédisposition (médecine)

Facteurs de risque

Comorbidité

Phénotype

Cancer

Génétique

Obésité

Mots clés libres

Obésité

Cancer

Génétiques

Scores polygéniques

Randomisation Mendélienne

Obesity

Cancer

Genetics

Polygenic scores

Mendelian randomization

Résumé

L'obésité est une affection courante et complexe qui pose de graves problèmes de santé dans le monde entier. Elle est également un facteur de risque critique connu pour certaines maladies non transmissibles, dont les cancers. Différentes mesures anthropométriques telles que l'indice de masse corporelle (IMC) et le rapport taille hanche (RTH) ont été utilisées pour évaluer l'obésité. Ce dernier est un indice de l'obésité centrale ou abdominale, tandis que le premier représente l'obésité totale ou globale. Des études épidémiologiques fournissent des preuves que les mesures de l'obésité centrale et de l'obésité globale peuvent avoir un rapport différent avec le risque de cancer. Les mécanismes physiologiques exacts qui permettent la comorbidité entre l'obésité et le cancer restent flous. Cependant, certains facteurs tels que les facteurs de croissance analogues à l'insuline, l'hyperglycémie, la dérégulation du profil lipidique et les facteurs adipokines ont fait l'objet d'hypothèses. Les études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié de nombreuses variations génétiques communes pour les phénotypes de l'obésité et du cancer. Cependant, cesvariations ne fournissent que de modestes indices sur la comorbidité sous-jacente.Néanmoins, les résultats des études d'association pangénomique peuvent être appliqués à des méthodes statistiques telles que les scores polygéniques et la randomisation Mendélienne (MR) qui aident à démêler les déterminants communs.Dans ce projet de doctorat, j'ai évalué l'impact de l'obésité globale et centrale sur le risque de cancers, notamment le cancer du sein, le cancer du sein postménopausique,le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le cancer du poumon et le cancer du pancréas. J'ai défini la corrélation génétique entre l'IMC/l’RTH et les cancers en utilisant l'ensemble des données de la UK Biobank. J'ai ensuite utilisé des loci génomiques établis pour l'IMC et l’RTH afin de créer des scores polygéniques d'obésité dont l'association avec les phénotypes de cancer a ensuite été testée dans la UK Biobank. En outre, à l'aide de variantes génétiques établies associées à ces phénotypes, j'ai effectué une MR entre les deux phénotypes d'obésité et trois cancers(sein, prostate et colorectal) afin d'étudier les relations causales entre eux.

Obesity is a common, complex condition that poses serious health problems worldwide.It is also a known critical risk factor for some non-communicable diseases including cancers. Different anthropometric measures such as body mass index (BMI) andwaist-to-hip ratio (WHR) have been used to assess obesity. The latter is an index for central or abdominal obesity while the former represents total or overall obesity. Epidemiological studies provide evidence that central and overall obesity measures mayrelate to cancer risk differently. The exact physiological mechanisms that enable the obesity and cancer co-morbidity remain unclear. However, certain factors such as insulin-like growth factors, hyperglycaemia, dysregulated lipid profile and adipokine factorshave been hypothesised. Genome-wide association studies (GWAS) have identifiednumerous common genetic variations for obesity and cancer phenotypes. However,these variations provide only modest clues as to the underlying comorbidity. Nevertheless,output from GWAS can be applied to statistical methods such as polygenicscores and Mendelian randomization that aid in the unravelling of shared determinants.In this PhD project, I assessed the impact of overall and central obesity on the risk of cancers including overall breast, post-menopausal breast, prostate, colorectal, lungand pancreatic cancers. I defined the genetic correlation between BMI/WHRadjBMIand cancers using the UK Biobank dataset. I then used established BMI and WHRadjBMI genome-wide loci to create obesity polygenic scores which were then tested for association with cancer phenotypes in the UK biobank. Further, using established genetic variants associated with these phenotypes, I performed MR between the two obesity phenotypes and three cancers (breast, prostate and colorectal) to investigate the causal relationships between them.