Mécanismes d’activation de la réponse immunitaire par DNp63 dans les cancers des voies aérodigestives supérieures HPV-positifs

Activation mechanisms of the immune response by DNp63 in head and neck squamous cell carcinoma HPV+

• Auteur / Autrice : Jana Mourtada
• Direction : Alain Jung, Gilles Travé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Christopher Mueller
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Deback
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Badoual, Jean-Christophe Bourdon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gène p53

Papillomavirus

Aspect moléculaire

Génétique

Cancer

Voies aéro-digestives supérieures

Mots clés libres

ΔNp63

Papillomavirus humain (HPV)

Cancer ORL

Progression tumorale

Phagocytose

Facteurs diffusibles

Dickkopf-3 (DKK3)

Activation de cellules immunitaires

Pronostic

ΔNp63

Human Papillomavirus (HPV)

Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC)

Tumor progression

Phagocytosis

Secreted factors

Dickkopf-3 (DKK3)

Immune cell activation

Prognosis

Résumé

Les tumeurs HPV+ de l’oropharynx sont hétérogènes d’un point de vue pronostic et moléculaire. Le pronostic des tumeurs se distinguent respectivement par la présence ou l’absence d’une signature moléculaire dépendante du facteur de transcription ΔNp63. Nous avions démontré que ΔNp63 inhibe les capacités migratoires et invasives des lignées cellulaires de cancer ORL HPV+, et augmente leur sensibilité aux chimiothérapies à base de sel de platine, suggérant son rôle dans la progression tumorale. Une analyse fonctionnelle de ΔNp63 nous a permis de montrer que son expression stimule la phagocytose de cellules cancéreuses par des macrophages in vitro. De manière cohérente, l’analyse du transcriptome de notre même modèle cellulaire met en évidence que ΔNp63 régule l’expression de facteurs diffusibles comme des chimiokines et des interleukines, parmi lesquels la protéine DKK3. Nos résultats montrent que la sécrétion de DKK3 par les cellules cancéreuses active la voie NF-kB dans les macrophages, et mimique les effets de ΔNp63 dans la régulation de la phagocytose. L’induction de la voie NF-kB par DKK3 dans les macrophages est réalisée par l’intermédiaire de son récepteur CKAP4. Enfin, nos analyses suggèrent que ∆Np63 régule l’expression de facteurs impliqués dans l’inflammasome, ainsi que celles d’autres cytokines comme TNFRSF11B, CCL26, CCL11, TIMP1 et TIMP2. L’ensemble de nos résultats montrent que ΔNp63 joue un rôle original dans le pronostic des patients HPV+ à travers la régulation de molécules sécrétées, impliquées dans le recrutement et l’activation de cellules immunitaires.

HPV+ oropharyngeal tumors display both prognostic and molecular heterogeneity. Patients prognosis can be distinguished by the presence or absence of a molecular signature that depends on the ΔNp63 transcription factor. We demonstrated that ΔNp63 inhibits the migratory and invasive capabilities of HPV+ HNSCC cell lines and increases their sensitivity to platinum-based chemotherapy, implying its role in tumor progression. A functional analysis of ΔNp63 revealed its ability to stimulate the phagocytosis of cancer cells by macrophages in vitro. Consistently, a transcriptomic analysis of the same cellular model highlighted that ΔNp63 regulates the expression of secreted factors, including chemokines and interleukins, among which is the DKK3protein. Our findings indicate that DKK3 secretion by cancer cells activates the NF-κB pathway in macrophages, mimicking ΔNp63's effects on phagocytosis regulation. Induction of the NF-κB pathway by DKK3 in macrophages is mediated by its receptor CKAP4. Finally, our analyses suggest that ∆Np63 regulates the expression of factors involved in the inflammasome, as well as those of other cytokines such as TNFRSF11B, CCL26, CCL11, TIMP1 and TIMP2. Altogether, our results show that ΔNp63 plays a unique role in the prognosis of HPV+ patients by regulating secreted molecules involved in the recruitment and immune cell activation.