Cibler l’addiction transcriptionnelle dans le mélanome cutané

Targeting transcriptional addiction in cutaneous melanoma

• Auteur / Autrice : Max Cigrang
• Direction : Frédéric Coin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 20/09/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Susan Chan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bassam Janji, Stéphanie Kreis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation génétique

Inhibiteurs des protéines kinases

Thérapeutique

Mélanome

Mots clés libres

Cancer

Mélanome

Expression génétique

Dépendance transcriptionnelle

Nouvelles thérapies

Cancer

Melanoma

Gene expression

Transcriptional addiction

Novel therapeutics

Résumé

Malgré de récentes avancées thérapeutiques révolutionnaires, le mélanome métastatique constitue toujours un problème de santé publique important, caractérisé par l'émergence rapide de sous-populations cellulaires résistantes aux traitements. Les cellules de mélanome se distinguent des cellules normales par une caractéristique associée au cancer que l'on peut cibler. En effet, les cellules de mélanome présentent un état de ‘dépendance transcriptionnelle’, par lequel elles deviennent dépendantes de l'expression intense d'oncogènes clés. Nous cherchons ici à déterminer si l'utilisation d'inhibiteurs de la transcription pourrait constituer une stratégie efficace de traitement du mélanome. Nous constatons qu’un inhibiteur de CDK7, THZ1, n'affecte pas tous les types de cellules de mélanome de la même manière et qu'une inhibition prolongée de CDK7 conduit à des cellules de mélanome plus dédifférenciées, plus invasives et plus résistantes aux traitements. Cependant, l'inhibition de XPB, un partenaire moléculaire de CDK7, ne provoque pas un tel changement de phénotype et cible efficacement l'expression des gènes oncogènes, ce qui justifie des études plus approfondies. En outre, nous établissons que l'utilisation de la Lurbinectedine et de ses dérivés structuraux pourrait être bénéfique sur le plan clinique dans le mélanome, mais nous élucidons également pour la première fois des mécanismes de résistance potentiels contre ce nouveau type d'inhibiteur transcriptionnel. En conclusion, ce travail met en lumière des questions fondamentales concernant la régulation de l'expression des gènes dans les cellules de mélanome et leurs réponses moléculaires et cellulaires aux inhibiteurs de la transcription, tout en élucidant leurs avantages et inconvénients cliniques potentiels pour les patients.

Despite revolutionary recent advances in therapeutics, metastatic melanoma still poses a significant public health problem, characterized by rapidly emerging treatment-resistant cell subpopulations. In a fashion distinguishing them from normal cells and representing thus a targetable cancer-associated hallmark, melanoma cells display a state of ‘transcriptional addiction’, by which they become dependent on the intense expression of key oncogenes. Here, we elucidate whether the use of transcriptional inhibitors might be a useful addition to the existing framework of melanoma treatments. We find that the CDK7 inhibitor THZ1 does not affect all melanoma cell types equally, and that prolonged CDK7 inhibition leads to melanoma cells becoming more dedifferentiated, invasive and treatment-resistant. However, the inhibition of XPB, a molecular partner of CDK7, does not elicit such a phenotype switch, and potently targets oncogenic gene expression, thus warranting more extensive studies. Furthermore, we establish that the use of Lurbinectedin and its structural derivatives might be of clinical benefit in melanoma, but also elucidate for the first time potential resistance mechanisms against this new type of transcriptional inhibitors. In conclusion, this work sheds light on fundamental questions concerning gene expression regulation in melanoma cells and their molecular and cellular responses to transcriptional inhibitors, while also elucidating their potential clinical patient-related benefits and shortcomings.