Application de réseaux de neurones profonds à des stratégies de drug design basées sur la structure de protéines cibles

Design and application of deep learning methods to structure-based drug design

• Auteur / Autrice : Mikhail Volkov
• Direction : Didier Rognan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance le 05/06/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Alexandre Varnek
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jana de Oliveira Santos, Yann Gaston-Mathe
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Bonnet, Matthieu Montes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Simulation de docking moléculaire

Réseaux neuronaux graphiques

Affinité chimique

Mots clés libres

Affinité

Fonctions de scores

In silico

Machine d'apprentissage

Réseaux de neurones de graphes

Docking

Biais

BindingAffinity prediction

Scoring functions

In silico

Machine learning

Graph neural networks

Docking

Bias

Résumé

Prédire l'affinité d'un ligand pour sa protéine à partir d'informations structurales est un enjeu majeur pour le développement de médicaments. Malgré les récentes avancées dues à l'utilisation de machines d'apprentissage, de nombreux biais restent à résoudre quant à la capacité de ces modèles à extrapoler à des complexes nouveaux. Dans cette étude, nous avons utilisé une architecture de réseaux de neurones profonds à transmission de message (MPNN) qui lit directement les graphes moléculaires du ligand, de la protéine et des interactions protéine-ligand. Les biais des divers modèles développés ont été évalués, concernant notamment la composition des jeux d'entrainement et de test, la densité des matrices d'apprentissage et la complexité des graphe d'interaction. Nous avons enfin appliqué des modèles non biaisés à la prédiction d'affinité à partir de poses de docking en couplant un modèle binaire de pertinence de pose de docking et un modèle de prédiction d'affinité pour des applications de criblage virtuel.

The accurate binding affinity prediction of protein-ligand complexes from structural data remains a relevant problem in drug discovery. Despite the recent progress in the development of machine learning-based scoring functions relying on novel neural network architectures, there are multiple evidences of potential biases in commonly used training and test sets, which lead to limited generalization capabilities of these models. In the current study we propose an MPNN-based neural network architecture operating on graph inputs of protein, ligand, and interactions derived from the structural data, as well as on their combinations. The potential biases of our models are evaluated with consideration of factors such as training set composition and sparsity, training sample memorization, ligand buriedness and graph complexity are also evaluated. We also introduce a pipeline consisting of a docking pose classifier and binding affinity predictor for potential virtual screening applications.