Action des drogues sur les sous-réseaux dopaminergiques de la VTA dans les processus d'addiction

VTA circuitry sustains opposite responses of dopaminergic neurons to drugs of abuse

• Auteur / Autrice : Tinaïg Le Borgne
• Direction : Fabio Marti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 24/11/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Plasticité du cerveau (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Venance
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Camilla Bellone, Anna Beyeler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Trifilieff, François Georges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nicotine

Dopamine

Système de récompense cérébrale

Neurones dopaminergiques

Tabagisme

Mots clés libres

Dopamine

Addiction

Nicotine

Ethanol

VTA

Projections

Résumé

Le tabagisme, qu’il soit actif ou passif, ainsi que la consommation d’alcool souvent associée, sont deux des facteurs qui contribuent le plus au développement du cancer. Comprendre les mécanismes cellulaires et la séquence des évènements neuronaux qui conduisent à l’addiction est un enjeu majeur de santé publique. La recherche préclinique a permis de mettre en évidence que la mise en place d’une dépendance est liée à l’action initiale des drogues sur les neurones libérant la dopamine, un neurotransmetteur du système de la récompense. Les neurones produisant cette dopamine, situés dans la région de l’aire tegmentale ventrale (VTA), sont notamment impliqués dans les processus de renforcement, de motivation et de prise de décision. La nicotine, en se liant aux récepteurs nicotiniques des neurones de la VTA, produit une augmentation de l’activité des neurones dopaminergiques, entraînant une forte libération de dopamine dans les structures cibles. La répétition des expositions va entraîner un renforcement positif à la drogue. Outre ses propriétés gratifiantes, la nicotine a également des effets négatifs. Les mécanismes sous-tendant ces effets sont, par contre, mal connus. La première partie de mes travaux de thèse a montré l'hétérogénéité des réponses induites par la nicotine. Par le biais d’enregistrements juxtacellulaires in vivo chez la souris anesthésiée, couplés à des injections de traceurs rétrogrades, nous avons découvert que les neurones dopaminergiques projetant vers le noyau accumbens sont activés par une injection de nicotine (comme traditionnellement décrit auparavant) alors que ceux projetant vers l’amygdale sont inhibés par la nicotine. Ces réponses électrophysiologiques opposées révèlent deux circuits qui médient des effets comportementaux fonctionnellement distincts. L’activation de la voie dopaminergique projetant vers le noyau accumbens produit un renforcement alors que l’inhibition de la voie dopaminergique projetant vers l’amygdale induit de l’anxiété. La seconde partie de mes travaux a cherché à déterminer quels mécanismes pourraient expliquer l’inhibition des neurones dopaminergiques induite par la nicotine ; et si cette hétérogénéité des réponses pourrait s’étendre à une autre drogue comme l’alcool. Nous avons démontré que, comme la nicotine, l'alcool induit deux réponses opposées sur les mêmes sous-populations de neurones dopaminergiques. Connaissant la cible moléculaire de la nicotine, nous avons étudié le mécanisme de l'inhibition induite par cette dernière. Les récepteurs nicotiniques étant des canaux cationiques, dépolarisants, il ne peut s'agir d'un effet direct de la nicotine sur les neurones dopaminergiques. Nous avons constaté que l’inhibition observée en réponse à la nicotine dépendait de l’activation de la population dopaminergique projetant vers le noyau accumbens. Ce mécanisme d’inhibition repose donc sur un fonctionnement de réseau mettant en jeu une boucle de rétroaction inhibitrice. Ce mode d’action serait ainsi partagé par la nicotine et l’alcool. Ces résultats soulèvent la question du rôle de l’inhibition dans l'équilibre entre les effets positifs et négatifs des drogues, un point essentiel qui détermine le début de leur consommation et la transition vers une dépendance.

Smoking and alcohol consumption are often associated, and their continued use is associated with negative health outcomes such as the development of cancer. Understanding the cellular mechanisms and sequence of neuronal events that lead to addiction is thus a major public health challenge. Preclinical research has shown that the onset of addiction is linked to the initial action of drugs on dopamine-releasing neurons, a neurotransmitter of the reward system. These neurons, located in the ventral tegmental area (VTA), are notably involved in the processes of reinforcement, motivation and decision-making. When nicotine binds to nicotinic receptors on VTA neurons, it increases the activity of dopaminergic neurons, leading to a strong release of dopamine in the target structures. Repeated exposure leads to positive reinforcement of the drug. In addition to its rewarding properties, nicotine also has negative effects. The mechanisms underlying the negative effects of nicotine are, however, poorly understood. The first part of my thesis demonstrates the heterogeneity of nicotine-induced responses. By coupling retrograde tracer injections with in vivo juxtacellular recordings in anesthetized mice, we discovered that dopaminergic neurons projecting to the nucleus accumbens are activated by nicotine injection (as traditionally described), however those projecting to the amygdala are instead inhibited by nicotine. These opposite electrophysiological responses reveal two circuits mediating the functionally distinct behavioral effects of nicotine: activation of the dopaminergic pathway projecting to the nucleus accumbens produces reinforcement, while inhibition of the dopaminergic pathway projecting to the amygdala induces anxiety. The second part of my work sought to determine what mechanisms might explain the nicotine-induced inhibition of dopaminergic neurons; and whether this heterogeneity of responses could extend to another drug such as alcohol. We have shown that, like nicotine, alcohol induces two opposite responses on the same subpopulations of dopaminergic neurons. We investigated the mechanism of nicotine-induced inhibition. Because nicotinic receptors are cation channels, this cannot be a direct effect of the drug on dopaminergic neurons. We found that nicotine-induced inhibition depends on activation of the dopaminergic population projecting to the nucleus accumbens. This mechanism of inhibition thus relies on a network function involving an inhibitory feedback loop. Furthermore, this mode of action is shared by nicotine and alcohol. These results raise the question of the role of inhibition in balancing the positive and negative effects of drugs, an essential point which determines the initiation of their use, and the transition to addiction.