Rôle des interneurones de la couche moléculaire du cervelet postérieur dans le comportement orienté vers la récompense

Involvement of posterior cerebellar molecular layer interneurons in reward-oriented behavior

• Auteur / Autrice : Charlotte Lehéricy
• Direction : Laure Rondi-Reig, Céline Auger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 22/11/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Benoît Girard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Charles Watson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Aleksandra Badura, Muriel Koehl

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Système de récompense cérébrale

Cervelet

Interneurones

Mots clés libres

Cervelet

Interneurones de la couche moléculaire

Récompense

Cerebellum

Molecular layer interneurons

Reward

Résumé

Des études ont montré l’implication du cervelet postérieur dans des tâches de navigation orientées vers la récompense chez la souris. Par exemple, il a été observé que le cervelet postérieur, notamment le lobule VI, est l'une des structures cérébrales activées pendant l'apprentissage et l'exécution d’une séquence de navigation dirigée vers un but (Babayan et al. 2017). Alors que les signaux de récompense transmis par les fibres moussues et grimpantes et leur influence sur l'activation des cellules de Purkinje ont récemment été étudiés (voir Kostadinov & Häusser, 2022), peu de choses sont connues sur l'implication des interneurones de la couche moléculaire dans le traitement des informations liées à la récompense. Les interneurones de la couche moléculaire reçoivent également des entrées des fibres grimpantes et des fibres moussues et ont un fort impact inhibiteur sur l'activité des cellules de Purkinje. Dans un paradigme simple de labyrinthe aquatique en Y, où les animaux doivent mémoriser l'emplacement d'une plateforme pour sortir de l'eau, l'inactivation chimiogénétique des interneurones de la couche moléculaire du lobule VI a retardé l'acquisition de la tâche, ce qui suggère un rôle des interneurones dans le comportement orienté vers la récompense (Badura et al., 2018). Les interneurones de la couche moléculaire du lobule VI joueraient aussi un rôle dans l'apprentissage de la valence d'un stimulus (Ma et al., 2020). L'objectif de mon doctorat était d'étudier le rôle des interneurones de la couche moléculaire du lobule VI du cervelet dans le comportement orienté vers la récompense. Nous avons émis l'hypothèse que la manipulation des interneurones de la couche moléculaire du lobule VI pourrait avoir un impact sur l'optimisation de la stratégie comportementale en fonction de la position et de la valeur de la récompense. Nous avons procédé à l'inhibition chimiogénétique des interneurones de la couche moléculaire dans cette région avec l'expression de la DREADD inhibitrice hM4D(Gi) chez des souris parvalbumine-Cre pendant deux tâches comportementales : une tâche de préférence de place motivée par une récompense et une tâche de navigation (starmaze) dans laquelle les souris apprennent une séquence pour obtenir une récompense. La récompense était délivrée par une stimulation électrique du faisceau mésencéphalique médian, qui a été démontrée avoir une forte valeur (Olds et Milner, 1954 ; Verdier et al. 2022). Pour contrôler les effets secondaires potentiels, nous avons également évalué les capacités sensorimotrices (par exemple, les capacités locomotrices, la coordination des mouvements et l'équilibre) et l'anxiété chez ces souris. L'expression de la DREADD a été retrouvée spécifiquement dans les interneurones de la couche moléculaire. Dans la tâche de préférence de place, la perturbation des interneurones de la couche moléculaire du lobule VI a altéré l'optimisation du comportement exploratoire avec un impact spécifique sur les récompenses de faible valeur, sans altération du comportement sensorimoteur et de l'anxiété. Nous avons développé une nouvelle version du starmaze, une tâche de navigation basée sur une séquence avec une succession de trois virages motivée par une récompense délivrée par une stimulation du faisceau mésencéphalique médian (adapté de Rondi-Reig et al., 2006). Dans ces conditions expérimentales, aucun impact de l'inhibition des interneurones de la couche moléculaire du lobule VI n'a été constaté sur l'apprentissage de la tâche du starmaze. Enfin, les performances d'apprentissage dans la nouvelle version du starmaze étaient similaires à celles de la version aquatique, mais étonnamment, la motivation était réduite. Les résultats de ce travail apportent de nouvelles connaissances sur l'implication de ces cellules cruciales du cortex cérébelleux, en particulier dans un lobule associé aux aspects cognitifs et émotionnels de la fonction cérébelleuse, dans le comportement orienté vers la récompense.

The posterior cerebellum has been shown to be involved in reward-oriented navigation tasks in mice. For instance, Babayan et al. (2017) showed that the posterior cerebellum, including lobule VI, is one of the brain structures activated during learning and execution of sequence-based goal-directed navigation. While the reward signals conveyed by mossy and climbing fibers and their influence on Purkinje cell firing have been studied recently (see Kostadinov & Häusser, 2022), little is known about the involvement of molecular layer interneurons in reward information processing. Molecular layer interneurons receive climbing fiber and mossy fiber inputs as well, and have a strong inhibitory impact on Purkinje cell activity. In a simple aquatic Y-maze paradigm, where animals need to remember the location of a platform to exit the water, the chemogenetic inactivation of lobule VI molecular layer interneurons delayed the acquisition of the task, suggesting a role of the interneurons in reward-oriented behavior (Badura et al., 2018). Molecular layer interneurons have also been proposed to play a role in learning the valence of a stimulus (Ma et al., 2020). The purpose of my PhD was to investigate the role of molecular layer interneurons of the cerebellar lobule VI in reward-oriented behavior. We hypothesized that manipulating lobule VI molecular layer interneurons could impact the optimization of the behavioral strategy relative to reward position and value. We performed chemogenetic inhibition of molecular layer interneurons in this region with the inhibitory DREADD hM4D(Gi) expression in parvalbumin-Cre mice during two behavioral tasks: a place preference task motivated by reward and a navigation task (Starmaze) in which mice learned a sequence to obtain a reward. Reward was delivered through electrical stimulation of the medial forebrain bundle, which has been shown to be highly rewarding (Olds and Milner, 1954; Verdier et al. 2022). To control for potential side effects, we also assessed sensorimotor abilities (e.g. locomotor skills, movement coordination and balance) and anxiety in these mice. DREADD expression was specific to molecular layer interneurons. In the place preference task, lobule VI molecular layer interneuron perturbation altered the optimization of exploratory behavior with a specific impact on low reward value, without alterations of sensorimotor and anxiety behavior. We developed a new version of the starmaze, a sequence-based navigation task with a succession of three turns motivated by reward, with medial forebrain bundle stimulation as reward (adapted from Rondi-Reig et al., 2006). In the experimental conditions used here, no impact of lobule VI molecular layer interneurons inhibition was found on the learning of the starmaze task. Finally, learning performance in the new starmaze version was similar to the aquatic version, but surprisingly motivation was decreased. The findings of this work bring new insights on the involvement of these crucial cells of the cerebellar cortex, particularly in a lobule associated with the cognitive and emotional aspects of cerebellar function, in reward-oriented behavior.