Étude théorique et expérimentale du réarrangement de Hock

Theoretical and experimental study of the Hock rearrangement

• Auteur / Autrice : Agathe Fayet
• Direction : Gilles Frison, Bastien Nay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Physique
• Date : Soutenance le 27/09/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie physique et chimie analytique de Paris Centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie théorique (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Eve Perrin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Ferrié
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Gandon, Karinne Miqueu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indium -- Composés organiques

Lewis, Acides de

Théorie de la fonctionnelle de densité

Synthèse organique

Chimie physique et théorique

Mots clés libres

Réarrangement de Hock

DFT

Synthèse organique

Mécanisme réactionnel

Catalyseur acide de Lewis InCl3

Approche combinée expérience théorie

Hock rearrangement

DFT

Organic synthesis

Reaction mechanism

InCl3 Lewis acid catalyst

Combined experience theory approach

Résumé

Le réarrangement de Hock est une réaction impliquant la rupture hétérolytique d’une liaison Cα-Cβ adjacente à une fonction peroxyde sous catalyse acide de Brønsted ou de Lewis. Elle entraine la migration 1,2 du carbone β vers l’oxygène le plus proche du groupement peroxyde. Bien que certaines applications industrielles importantes existent, comme le procédé au cumène, un manque de connaissances concernant cette réaction est manifeste. L’objectif de cette thèse était donc, par une démarche couplant expériences de synthèse et modélisations, d’apporter un nouvel éclairage sur la physico-chimie et les applications potentielles de cette réaction. Ce manuscrit présente ainsi la première étude mécanistique de la réaction de Hock basée sur la DFT, le développement de nouvelles réactions tandem impliquant ce réarrangement ainsi que des éclaircissements sur sa sélectivité. Les études DFT ont permis de fournir une compréhension claire du mécanisme de la réaction de Hock catalysée par InCl3. Un intermédiaire de Wheland métastable a été mis en évidence, permettant d’expliquer, grâce à l’utilisation de méthodes interprétatives de la chimie quantique comme NBO et IBO, l’influence électronique des substituants sur la barrière d’activation du réarrangement de Hock. La structure active du catalyseur InCl3 a également été investiguée, mettant en évidence que, dans le milieu réactionnel, sa forme monomérique n’existe que lorsqu’il est coordiné. Concernant les applications de ce réarrangement, une nouvelle réaction tandem combinant le clivage de Hock et l’allylation de Hosomi-Sakurai a été développée. Cette réaction a permis d’accéder à des produits d’intérêt biologique tels que des cycles chromanes allylés à partir d’hydroperoxydes d’indan-1-yl substitués. Des nucléophiles de type allylsilane ramifiés se sont notamment révélés efficaces pour piéger les intermédiaires de réaction. Enfin, cette réaction a été adaptée pour travailler avec des substrats peroxyde de 1-phenylcyclobutyle substitués afin d’étudier la sélectivité sp2/sp3 du réarrangement. Une inversion de la chimiosélectivité sur ces substrats a été prédite par modélisation et confirmée expérimentalement. En effet, l’ajout de substituants π-donneurs en position ortho et para du cycle aromatique favorise la migration du carbone sp2 plutôt que la migration du carbone sp3, conduisant à l'extension du cycle cyclobutane pour former un tétrahydrofurane. En conclusion, ces travaux comblent une lacune dans la compréhension de cette réaction importante, élargissent son champ d’application et pourraient ainsi avoir un impact significatif sur le développement de médicaments et la chimie fine.

The Hock rearrangement is a Brønsted or Lewis acid catalyzed reaction involving the heterolytic cleavage of a Cα-Cβ bond adjacent to a peroxide group, which leads to the 1,2 migration of the β carbon to the closest oxygen of the peroxide group. Despite its significant industrial applications such as the cumene process, there is still a lack of understanding of this reaction. The aim of this thesis was thus to shed light on the physico-chemistry and potential applications of this reaction through an approach combining synthesis and modeling. Herein, we present the first mechanistic study of the Hock reaction using DFT, we explore the development of new tandem reactions involving this rearrangement and provide insights into its selectivity. DFT studies have allowed to elucidate the underlying mechanism of the InCl3-catalyzed Hock reaction. The presence of a metastable Wheland intermediate was established, providing insight on the impact of substituents on the activation barrier of the Hock rearrangement through the use of interpretative methods of quantum chemistry such as NBO and IBO. The active structure of InCl3 was investigated, revealing the existence of a monomer which exists only in a coordinated form in the reaction media. A novel tandem reaction involving the Hock cleavage and the Hosomi-Sakurai allylation has been developed. This reaction allowed the access to biologically interesting products such as allylated chroman rings from substituted indanyl hydroperoxide substrates. In particular, branched allylsilanes have been shown to be effective nucleophiles in trapping the reaction intermediates. Then, the reaction was adapted to work with substituted phenylcyclobutyl peroxide substrates to study the sp2/sp3 selectivity of the rearrangement. An inversion of chemoselectivity on these substrates was predicted by modeling and confirmed experimentally. Particularly, incorporating π-donor substituents in the ortho and para positions of the aromatic ring enabled to promote the migration of the sp2 carbon rather than the sp3, leading to an extension of the cyclobutane ring to form tetrahydrofuran. To conclude, this study fills a gap in the understanding of this crucial reaction, it also enabled to expand its application scope with potential implications for drug development and fine chemistry.