Investigation du microbiote duodénojéjunal dans l'obésité humaine

Investigation of the Duodenojejunal Microbiome in Human Obesity

• Auteur / Autrice : Emilie Steinbach
• Direction : Karine Clément, Christine Poitou-Bernert, Tiphaine Le Roy, Laurent Genser
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie intégrée
• Date : Soutenance le 29/09/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et obésités (approches systémiques) (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Harry Sokol
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gabriel Perlemuter, Benoit Chassaing
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie-Anne Nazare

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Obésité

Duodénum

Microflore

Mots clés libres

Microbiote

Obésité

Intestin grêle proximal

Microbiote duodenojejunal

Duodenum

Jejunum

Microbiota

Obesity

Upper small intestine

Duodenojejunal microbiota

Duodenum

Jejunum

Résumé

Le microbiome intestinal est reconnu comme un acteur important dans le développement et le maintien de l'obésité. La plupart des études dans ce domaine se sont concentrées sur le microbiote fécal (FM) en raison de son accessibilité. Des modifications de sa composition et de ses fonctions ont été identifiées dans l'obésité. Cependant, la partie supérieure de l'intestin grêle est un site majeur pour la détection et l'absorption des nutriments, ainsi qu'un site important pour le contrôle de la prise alimentaire et de l'homéostasie glucidique, entre autres. Peu d'études ont examiné le microbiome de l'intestin grêle proximal (USIM) chez l’humain. Mon hypothèse de thèse est que l'USIM est un acteur important de la détérioration métabolique dans l'obésité humaine et qu'il est significativement distinct des autres niches microbiennes (telles que les fèces et la salive). J’ai mené un projet de recherche clinique sur 30 participants appariés selon l'âge et le sexe, atteints (N=15) ou non (N=15) d'obésité sévère. Le liquide duodénojéjunal (DJF) a été obtenu par aspiration au cours d'une fibroscopie. Le phénotypage comprenait des variables cliniques liées au statut métabolique, au mode de vie et aux facteurs psychosociaux à l'aide de questionnaires validés. Les analyses métagénomiques du microbiome oral (OM), de l'USIM et du FM, ainsi que les données métabolomiques de l'USIM et du FM ont été intégrées aux données cliniques et du mode de vie. Les résultats montrent i) une composition clairement différente de l'USIM par rapport au FM; ii) des associations entre l'USIM et le mode de vie ainsi que les phénotypes cliniques. Il est intéressant de noter que ces associations semblent avoir une taille d'effet plus importante que les associations entre ces variables et la FM ; iii) une signature différentielle dans l'USIM entre le groupe de participants souffrant d'obésité sévère et le groupe de contrôle avec, notamment, l'identification de deux taxons modifiés entre les groupes. Ces deux espèces bactériennes candidates sont associées aux phénotypes biologiques. Au total, les résultats suggèrent des différences significatives dans l'USIM entre les groupes avec ou sans obésité, ainsi que des associations pertinentes avec les phénotypes cliniques et les modes de vie des participants. Cette recherche ouvre la voie à l'étude de deux taxons spécifiquement altérés entre nos groupes de participants en utilisant des modèles ex-vivo et murins et pourrait conduire au développement de traitements innovants pour les maladies métaboliques.

The gut microbiome is recognised as an important player in the development and maintenance of obesity. Most studies in this field have focused on the faecal microbiota (FM) due to its accessibility. Changes in its composition and function have been identified in obesity. However, the upper part of the small intestine is a major site for nutrient sensing and absorption, as well as an important site for the control of food intake and glucose homeostasis, among others. Few studies have examined the microbiome of the human upper small intestine (USIM). My PhD hypothesis is that the USIM is an important player in metabolic deterioration in human obesity and is significantly distinct from other microbial niches (such as faeces and saliva). We conducted a clinical research project on 30 age- and sex-matched participants with (n=15) and without (n=15) severe obesity. Duodenojejunal fluid (DJF) was obtained by aspiration during endoscopy. Phenotyping included clinical variables related to metabolic status, lifestyle and psychosocial variables using validated questionnaires. We performed metagenomics of the oral microbiome (OM), USIM and FM, as well as metabolomic analysis of the USIM and FM. We performed a detailed analysis of multi-omics datasets in different niches and of the integration of lifestyle, clinical and omics data. The results show i) a clearly different composition of USIM compared to FM; ii) associations between USIM and lifestyle as well as clinical and biological phenotypes. Interestingly, these associations appear to have a larger effect size than the associations between these variables and FM; iii) a differential signature in the USIM between the group of severely obese participants and the control group with, notably, the identification of two altered taxa between the groups. Candidate bacterial species associated with biological phenotypes were identified. Overall, the results suggest significant differences in USIM between the obese and non-obese groups, as well as relevant associations with the participants' clinical phenotypes and lifestyles. This research paves the way for the study of two specifically altered taxa between our participant groups using ex-vivo and in-vivo models and could lead to the development of innovative treatments for metabolic diseases.