Méthodes statistiques pour la stratification de patients dans le contexte de l'obésité : application aux données du microbiote intestinal et cytométrie en flux

Statistical methods for patient stratification in the context of obesity : application to gut microbiota data and flow cytometry

• Auteur / Autrice : Elie-Julien El Hachem
• Direction : Hédi Soula, Nataliya Sokolovska
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Soutenance le 22/09/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et obésités (approches systémiques) (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Ingrid Lafontaine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laura Cantini
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Donnet, Fariza Tahi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytométrie de flux

Flore intestinale

Diabète non-insulinodépendant

Obésité

Apprentissage automatique

Statistique médicale

Mots clés libres

Méthodes statistiques

Machine learning

Médecine de précision

Microbiote

Bio-informatique

Statistical methodologies

Machine learning

Precision medicine

Microbiota

Bioinformatics

Résumé

La prévalence de l'obésité et du diabète de type II a fortement augmenté ces dernières années, faisant de la recherche dans ces domaines une priorité de santé publique. Parallèlement à cela, le développement des technologies à haut débit ont permis d’obtenir un grand nombre de données hétérogènes provenant des patients et de leur microbiote intestinal. Ces données de grandes dimensions ont une structure qui est propre à chacun d'eux. Ainsi dans le but d’identifier différents schémas entre les patients et pouvoir les stratifier (c’est-à-dire les classifier en différents sous-groupes homogènes en fonction de leurs caractéristiques biologiques), il est nécessaire de développer de nouvelles méthodes computationnelles. Cette thèse présente le concept de « Double Clustering », qui implique la tâche de regrouper simultanément les types de cellules et les patients. Pour cela, nous proposons une nouvelle approche algorithmique appelée LDA-DC (Latent Dirichlet Allocation for Double Clustering) dont le but est d’identifier les groupes de cellules associés aux phénotypes des patients, facilitant ainsi une stratification efficace de ceux-ci. Nous démontrons l'efficacité de notre méthodologie en utilisant des données de patients disponibles publiquement. De plus, nous appliquons notre approche aux données métagénomiques des patients du laboratoire NutriOmics et stratifions les patients sous forme de réseau révélant des groupes de patients ayant des caractéristiques cliniques, biologiques et nutritionnelles communes. D’autre part, nous avons développé une méthodologie basée sur un réseau de neurones artificiel dans le but de prédire l’âge métabolique des patients atteints d’obésité et/ou de diabète de type II en comparaison des patients non-obèses, permettant une stratification des patients. Ainsi, cette thèse s'aligne avec les principes de la médecine de précision et de la médecine prédictive en proposant une approche computationnelle permettant la stratification des patients et l'identification de variables pouvant être modulées dans le cadre d'une stratégie de médecine préventive.

The prevalence of obesity and type II diabetes has experienced a significant surge in recent times, underscoring the urgent need for public health research in this domain. Concurrently, the advent of high-throughput technologies has enabled the collection of extensive and diverse data from patients as well as the intestinal microbiota. This high-dimensional data has a structure that is unique to each patient. So, in order to identify different patterns between patients and to be able to stratify (i.e. classify them into different homogeneous subgroups based on their biological characteristics) them, it is necessary to develop new computational methods. This thesis presents the concept of Double Clustering, which involves the task of simultaneously grouping cell types and patients. To address this challenge, we propose a novel algorithmic approach called LDA-DC (Latent Dirichlet Allocation for Double Clustering). This method aims to identify clusters of cells associated with patient phenotypes, facilitating effective patient stratification. Through the utilization of publicly available patient data, we demonstrate the efficacy of our methodology. Furthermore, we apply our approach on metagenomic data from patients of the NutriOmics laboratory and clustered them into a network structure that reveals groups of patients with shared clinical, biological, and nutritional characteristics. Additionally, we have developed an artificial neural network-based methodology to predict the metabolic age of patients suffering from obesity and/or diabetes, allowing for a comparison with non-obese patients and enabling further patient stratification. This thesis is therefore in line with the concept of precision and predictive medicine, proposing a computational framework for stratifying patients and identifying different variables that can be modulated as part of preventive health strategies.