Imagerie photoacoustique et caractérisation de nanoparticules pour l’étude de la thérapie photothermique

Photoacoustic imaging and characterization of nanoparticles for the study of photothermal therapy

• Auteur / Autrice : Théotim Lucas
• Direction : Sharon Lori Bridal, Florence Gazeau, Jérôme Gâteau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imagerie biomédicale
• Date : Soutenance le 20/03/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'imagerie biomédicale (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Corinne Chanéac
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Le Guevel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Bossy, Damien Mertz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thermothérapie

Emploi en thérapeutique

Nanoparticules

Spectroscopie optoacoustique

Imagerie médicale

Cancer

Mots clés libres

Photoacoustique

Thérapie photothermique

Nanoparticules

Imagerie biomédicale

Photoacoustic

Photothermal therapy

Nanoparticles

Biomedical imaging

Résumé

La photothermie est une thérapie innovante contre le cancer qui consiste à illuminer une zone dans laquelle sont présentes des nanoparticules optiquement absorbantes avec un laser continu afin d’induire une hyperthermie et une réponse physiologique. Cependant, la distribution effective des nanoparticules peut être variable pour chaque patient, ce qui impacte l’efficacité thérapeutique. À ce jour, les seules méthodes permettant l’appréciation de l’accumulation des nanoparticules in vivo sont la tomographie par cohérence optique et l’imagerie photoacoustique. L’une basée sur la diffusion optique et l’autre sur l’absorption optique. Une approche personnalisée basée sur une imagerie des nanoparticules avant traitement permettrait d’augmenter l’efficacité thérapeutique. Les particules étant optiquement absorbantes, nous proposons dans ce travail de nous intéresser à l’utilisation de l’imagerie photoacoustique afin de caractériser l’accumulation des nanoparticules dans la zone à traiter avec une résolution spatiale de l’ordre du micromètre. Au cours de ces travaux de thèse, nous avons étudié les liens entre le signal photoacoustique et l’efficacité photothermique des nanoparticules in vitro, sur des échantillons des nanoparticules en solution, afin de mieux appréhender les capacités de l’imagerie photoacoustique à prédire l’effet thérapeutique de la photothermie in vivo. Tout d’abord (Chapitre 3), nous avons développé un montage expérimental calibré pour mesurer l’augmentation de température de solutions de nanoparticules lors d’une hyperthermie induite optiquement. Ceci permet de comparer l’échauffement de différentes solutions de nanoparticules. Le montage a été optimisé pour des mesures assez rapides de température grâce à une caméra thermique et une comparaison simple de la température des différentes solutions normalisées par rapport à une solution de référence : la nigrosine. Ce composé de référence a la caractéristique de transformer toute l’énergie absorbée en chaleur et a une efficacité de conversion thermique de 100%. Cela nous a permis de développer des méthodes de caractérisation d’agent photothermique en nous aidant de la photoacoustique que l’on applique sur des particules simples. Dans un second temps (Chapitre 2), un autre montage calibré de photoacoustique a été développé pour mesurer l’absorption optique des solutions de nanoparticules. Ce montage permet d’obtenir le spectre d’absorption d’une solution aqueuse de nanoparticules. L’avantage de ce montage est d’utiliser une quantité de volume minime (15µL) et, à partir d’une comparaison entre l’absorption optique et l’augmentation de chaleur produite par illumination optique, d’avoir une estimation de l’absorption optique transformée en chaleur. La spectrométrie UV-VIS effectue un rapport entre la lumière incidente et la lumière reçu par le capteur et donc fournit une mesure avec une composante d’absorption et de diffusion optique que l’on appelle extinction, et ne tient pas compte du processus de désexcitation qui suit l’absorption. La combinaison de ces deux techniques nous a permis de caractériser (Chapitre 4), par rapport à une référence, différentes solutions de nanoparticules innovantes. Cette caractérisation et le calcul du coefficient de transformation de lumière en chaleur permet d’avoir une estimation de la capacité de chauffe et une comparaison entre nanoparticule. Cela est possible, grâce à la caractérisation photoacoustique qui permet de s’affranchir de la diffusion optique. Nous établissons la relation entre l’absorption et l’efficacité de chauffe et qu’il est possible de comparer les nanoparticules sur une même échelle. Enfin (Chapitre 5), nous avons travaillé sur un système tomographique 3D bimodales ultrason et photoacoustique, dans le but de préparer le transfert de l’imagerie photoacoustique pour l’évaluation de la répartition spatiale 3D des nanoparticules vers l’in vivo chez la souris.

Photothermal therapy is an innovative cancer therapy that involves illuminating an area containing optically absorbing nanoparticles with a continuous laser to induce hyperthermia and a physiological response. However, the effective distribution of nanoparticles may vary from patient to patient, which impacts therapeutic efficacy. nowadays, the only methods for assessing the accumulation of nanoparticles in vivo are optical coherence tomography and photoacoustic imaging. One based on optical scattering and the other on optical absorption. A personalized approach based on pre-treatment imaging of nanoparticles would increase therapeutic efficacy. Since the particles are optically absorbent, we propose to focus on the use of photoacoustic imaging in order to characterize the accumulation of nanoparticles in the area to be treated with a spatial resolution of the order of the micrometer. During this phD, we investigated the links between the photoacoustic signal and the photothermal efficiency of nanoparticles in vitro, on samples of nanoparticles in solution, in order to better understand the ability of photoacoustic imaging to predict the therapeutic effect of photothermal in vivo. First (Chapter 3), we have developed a calibrated experimental setup to measure the temperature increase of nanoparticle solutions during optically induced hyperthermia. This makes it possible to compare the heating of different solutions of nanoparticles. The assembly has been optimized for relatively fast temperature measurements thanks to a thermal camera and a simple comparison of the temperature of the different standard solutions with a reference solution: nigrosine. This reference compound has the characteristic of converting all the energy absorbed into heat and has a thermal conversion efficiency of 100%. This allowed us to develop methods for the characterization of photothermal agents with the help of photoacoustics applied to simple particles. In a second step (Chapter 2), another calibrated photoacoustic setup was developed to measure the optical absorption of nanoparticles solutions. This assembly makes it possible to obtain the absorption spectrum of an aqueous solution of nanoparticles. The advantage of this arrangement is that it uses a minimal amount of volume (15μL) and, based on a comparison between the optical absorption and the increase in heat produced by optical illumination, to have an estimate of the optical absorption transformed into heat. UV-VIS spectrometry performs a ratio between the incident light and the light received by the sensor and thus provides a measurement with an absorption and optical scattering component called extinction, and does not take into account the de-excitation process that follows absorption. The combination of these two techniques allowed us to characterize (Chapter 4) different solutions of innovative nanoparticles against a reference. This characterization and the calculation of the light-to-heat conversion coefficient allow an estimate of the heating capacity and a comparison between nanoparticles. This is possible, thanks to photoacoustic characterization, which makes it possible to get rid of optical scattering. We establish the relationship between absorption and heating efficiency and that it is possible to compare nanoparticles on the same scale. Finally (Chapter 5), we worked on a bimodal ultrasound and photoacoustic 3D tomography system, with the aim of preparing the transfer of photoacoustic imaging for the evaluation of the 3D spatial distribution of nanoparticles to in vivo in mice.