Conception et hémisynthèse de nouvelles cibles bioactives par association d'acides triterpéniques extraits de grignon d'olive avec les systèmes organiques privilégiés

Design and semisynthesis of novel bioactive molecules by combining triterpenic acids isolated from olive pomace with privileged organic systems

• Auteur / Autrice : Ghofrane Lahmadi
• Direction : Mohamed Othman, Hichem Ben Jannet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 02/12/2023
• Etablissement(s) : Normandie en cotutelle avec Faculté des Sciences de l'Université de Monastir (Tunisie ; 1977-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Recherche en Chimie Organique et Macromoléculaire (Le Havre, Seine-Maritime ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement co-accrédité : Université du Havre (1984-....)
• Jury : Président / Présidente : Hatem Majdoub
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Noureddine Allouche, Stéphane Gérard, Ata Martin Lawson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Noureddine Allouche, Stéphane Gérard
• DOI : 10.70675/1c40ea01z6272z4844z9ab2zacae4d336009

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie click

Cyclisation (chimie)

Catalyse

Teneur en cuivre

Triterpènes

Mots clés libres

Azide

Isoindolinone

Spirocycles

Cycloaddition

Activité antibactérienne in vitro et in silico

Acide Oléanolique

Molécules Hybrides

Dérivés d'urée

Activité anticancéreuse in silico

« Click » Chemistry

Copper Catalysis

Résumé

La recherche de méthodes simples, rapides et efficaces, pour accéder aux hétérocycles, azotés notamment, reste un domaine très attractif et demandeur en innovation en synthèse organique moderne. Dans ce contexte contraint, nous nous sommes intéressés à la chimie « click », en particulier la cycloaddition de Huisgen catalysée par le Cu(I), afin de promouvoir la formation des 1,2,3 triazoles 1,4-disubstitués potentiellement bioactifs. Au cours de cette thèse, nous avons mis au point la préparation d’une large gamme d’alcynes isoindoliques spiraniques ou non, intermédiaires clés pour nos réactions cibles. Nous avons développé par la suite des séquences de cycloaddition 1,3-dipolaire entre un azide préalablement préparé par modification chimique de l’AO, et les phtalimidines synthétisés. Ainsi, nous avons réussi à synthétiser deux séries de nouveaux composés hybrides. L’utilisation d’un catalyseur à base de Cuivre (CuSO4.5H2O), nous a permis d’obtenir ces nouveaux dérivés triterpèniques régiospécifiquement, avec des bons rendements et avec une grande pureté. L’évaluation de l’activité antibactérienne in vitro et in silico des triazoles synthétisés a montré des résultats prometeurrs. Nous avons également réussi à synthétiser une troisième série de 15 composés hybrides reliant l'AO et les phtalimides par un motif urée. Une prédiction in silico de l'activité anticancéreuse de cette série a été aussi abordée.

The search for simple, rapid, and efficient methods to access heterocycles, especially nitrogen-containing ones, remains a highly attractive and innovation-demanding field in modern organic synthesis. In this context, we have turned our attention to ''click chemistry,'' particularly the Huisgen-catalyzed Cu(I)-catalyzed cycloaddition, to promote the formation of potentially bioactive 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituted. Throughout this thesis, we have developed the preparation of a broad range of isoindolic spiro and non-spiro alkynes, which serve as key intermediates for our target reactions. Subsequently, we have developed sequences of 1,3-dipolar cycloaddition between an azide, previously prepared through chemical modification of OA, and the synthesized phthalimidines. As a result, we have successfully synthesized two series of new hybrid compounds. The use of a copper-based catalyst (CuSO4.5H2O) has enabled us to obtain these novel triterpenoid derivatives with high regioselectivity, good yields, and high purity. The evaluation of the antibacterial activity in vitro and in silico of the synthesized triazoles has shown promising results. We have also successfully synthesized a third series of 15 hybrid compounds connecting AO and phthalimides through an urea motif. In silico prediction of the anticancer activity of this series was also addressed.