Intérêt des ligands des récepteurs sérotoninergiques de type 4 pour le traitement des déficits cognitifs et des troubles de la plasticité hippocampique associés

Interest of type 4 serotoninergic receptor ligands for the treatment of cognitive deficits and associated hippocampal plasticity disorders

• Auteur / Autrice : Candice Roux
• Direction : Thomas Fréret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 25/05/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mobilités : Vieillissement, Pathologie, Santé (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : David Virley
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis David, Bruno Guiard, Slavica Krantic, Elise Esneault, Marianne Léger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Denis David, Bruno Guiard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Électrophysiologie

Récepteurs 5-HT4

Hippocampe (anatomie)

Plasticité neuronale

Mémoire épisodique

Mots clés libres

Comportement

Episodic memory

Hippocampal Plasticity

Behavior

Electrophysiology

Rodent

5-HT4 receptor

Résumé

Le déclin précoce de la mémoire épisodique est un symptôme central d'un certain nombre de maladies neurodégénératives et psychiatriques et est souvent associé à des altérations hippocampiques. Alors que les thérapies actuelles n'ont pas prouvé une efficacité suffisante, les récepteurs de sérotonine de type 4 (5-HT4Rs) ont émérgé en tant que cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des troubles de la mémoire. En effet, de nombreuses études ont démontré les effets pro-mnésiants et anti-amnésiants de l'activation des 5-HT4Rs et ont permis d’identifier des effets bénéfiques sur la physiopathologie des troubles de la mémoire. Nos travaux visaient à identifier les mécanismes pouvant sous-tendre les effets bénéfiques de l'activation des 5-HT4Rs sur la mémoire afin de confirmer l’intérêt de leur ciblage dans le cadre du développement de ligands multi-cibles (Multi-Target Directed Ligand - MTDL). Nous nous sommes particulièrement intéréssés à la fonction hippocampique en utilisant des stratégies in vivo et ex vivo chez des souris saines. Tout d'abord, nous avons étudié les effets de l'application locale d’un agoniste des 5-HT4Rs, le RS67333, sur la potentialisation à long terme (PLT) mesurée sur des tranches d’hippocampe. Nous avons montré que la LTP était diminuée lors de l'utilisation d'un protocole de stimulation thêta-burst et nous avons émis l’hypothèse d'une interaction avec la neurotransmission GABAergique. Ensuite, nous avons étudié les effets du RS67333 administré par voie systémique - à une dose précédemment décrite comme ayant des effets pro-cognitifs - sur les différents domaines de la mémoire de type épisodique et ses corrélats neurobiologiques. Nous avons constaté que la localisation et la discrimination de nouveauté étaient deux domaines de la mémoire de type épisodique qui pouvaient être améliorés suite à l'activation des 5-HT4Rs. De plus, alors que nous avons identifié que la puissance spectrale de la bande de fréquence thêta était augmentée dans l’aire CA1 de l’hippocampe, nous avons observé que la PLT était réduite de manière dépendante de la fréquence de stimulation dans cette même aire. Nous avons mis en évidence que ces changements étaient accompagnés d'une réduction des niveaux de glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur dans l'hippocampe. Ainsi, l’ensemble de ces résultats confirment que les effets bénéfiques de l'activation des 5-HT4Rs sur la mémoire sont soutenus par une diminution de l'activité hippocampique, probablement liée à des variations de quantités de neurotransmetteur et des rythmes oscillatoires impliqués dans les phénomènes de plasticité synaptique et par conséquent les processus de mémoire. Dans l'ensemble, nos résultats renforcent l'intérêt d’impliquer des agonistes des 5-HT4Rs dans les stratégies MTDL dans un large éventail de maladies du système nerveux central qui sont liées à des altérations de l'hippocampe.

Early decline in episodic memory is a core symptom of a number of neurodegenerative and psychiatric diseases and are often associated with hippocampal alterations. While current available therapies haven’t proved sufficient medical efficacy yet, type 4 serotonin receptors (5-HT4Rs) have earned a place in the sun as a promising therapeutic target for the treatment of memory disorders. Indeed, both pro-mnesiant and anti-amnesiant effects of 5-HT4Rs activation have been repeatidely described in rodents and their activation has been shown to display disease-modifying effects. Our work aimed at identifying the mechanisms underpinning beneficial effects of 5-HT4Rs activation on memory to confirm the interest of their targeting as part of Multi-Target Directed Ligand development (MTDL). We focused on the hippocampal function using both in vivo and ex vivo strategies in healthy mice. First, we investigated the effects of local application of the 5-HT4Rs agonist RS67333 on long-term potentiation (LTP) measured on isolated hippocampal slice preparation. We showed that LTP was reduced when using theta-burst stimulation protocol and we raised the existence of an interplay with GABAergic neurotransmission. Then, we investigated the effects of RS67333 when administered systemically - at a dose previously described for having pro-cognitive effects - on the different domains of episodic-like memory and its neurobiological correlates. We found that location and novelty discrimination were two domains of episodic memory that could benefit from 5-HT4Rs activation. Besides, while CA1 hippocampal theta spectral power was found to be increased, the magnitude of LTP was reduced in a frequency-dependent manner. These changes were accompanied by reduced levels of glutamate, the main excitatory neurotransmitter in the hippocampus. Taken together, our results suggest that the beneficial effects of 5-HT4Rs activation on memory are supported by overall reduction in hippocampal activity, likely driven by variations in excitatory neurotransmitter levels and oscillatory rhythms that are both relevant for synaptic plasticity and subsequent memory processes. Above all, our results strengthen the interest towards MTDL treatment involving 5-HT4Rs agonists in a broad range of diseases of the central nervous system that are related to hippocampal alterations.