Élaboration de chélatant bifonctionnel original utilisable en theranostic pour le radiomarquage de biomolécules

Elaboration of innovative bifunctional chelator for the radiolabling of biomolecules for theranostic application

• Auteur / Autrice : Laurène Wagner
• Direction : Samir Acherar, Charlotte Collet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des procédés, des produits et des molécules
• Date : Soutenance le 07/04/2023
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale SIMPPé - Sciences et ingénierie des molécules, des produits, des procédés, et de l'énergie (Lorraine)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire
• Jury : Président / Présidente : Antoine Verger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samir Acherar, Charlotte Collet, Sandrine Huclier, Claude Taillefumier, Cécilia Ménard-Moyon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Huclier, Claude Taillefumier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Radiochimie

Théranostique

Traceurs radioactifs

Synthèse (chimie)

Peptides

Chélation (thérapeutique)

Mots clés libres

Agent chélatant

Synthèse peptidique

Radiosynthèse

Complexation

Radiotraceurs

Théranostic

Chelating agent

Peptide synthesis

Radiosynthesis

Coordination chemistry

Radiotracers

Theranostic

Résumé

L'imagerie moléculaire, en particulier l'imagerie de tomographie par émission de positons (β+) (TEP) est devenue indispensable au diagnostic de nombreuses maladies comme les cancers. L'essor de cette technique non invasive est lié à l'obtention d'images tridimensionnelles, après injection d'un radiotraceur, permettant de localiser et quantifier des cibles spécifiques à la pathologie. Les radiotraceurs sont également employés pour le traitement de cancer par radiothérapie interne vectorisée (RTIV). Ces radiotraceurs associent majoritairement un agent de ciblage, interagissant avec un biomarqueur de la pathologie, et un agent chélatant complexant un radionucléide permettant l'enregistrement d'images. Récemment une nouvelle technique de radiomarquage au fluor-18 par chimie de complexation (i.e., formation du complexe d'aluminium-fluor-18) a vu le jour et est devenue une technique de choix pour le développement de nouveaux radiotraceurs. En fonction de la nature des agents chélatants, différents radionucléides peuvent être complexés par les traceurs. Le fluor-18 (18F) et le gallium-68 (68Ga) sont des radionucléides de choix pour l'imagerie TEP et le lutétium-177 (177Lu) pour la RTIV, mais ces trois radionucléides possèdent des propriétés de complexation différentes. Ainsi, l'aluminium-fluor-18 peut être complexé par des agents chélatants de types HBED-CC et NOTA, le gallium-68, par des agents chélatant de types HBED-CC, NOTA et DOTA et le lutécium-177, par des agents chélatant de type DOTA. L'objectif de ces travaux de thèse est de développer un nouvel agent chélatant bifonctionnel (ACB) pouvant être (i) radiomarqué à l'aluminium-fluor-18, au gallium-68et au lutécium-177 par chimie de complexation, et (ii) couplé à des peptides de ciblage. Le but est de préparer des « peptides-chélatants » pouvant être utilisés en imagerie TEP et en RTIV pour une application en théranostic (thérapie + diagnostic) s'insérant dans une démarche de médecine personnalisée. Dans un premier temps, le nouvel ACB a été synthétisé puis complexé à l'aluminium-fluor, au gallium et au lutécium (références froides). Des études de complexation ont été réalisées par RMN et par modélisation moléculaire pour montrer l'aptitude de l'ACB à complexer ces trois radionucléides. L'ACB a ensuite été couplé à des agents de ciblage connus tels que le RGD (pour le diagnostic de tumeurs surexprimant les intégrines αvβ3), le motif DUPA (pour le diagnostic du cancer de la prostate) et l'acide folique (pour le diagnostic du cancer de l'ovaire). En parallèle de ces travaux, la stratégie de radiomarquage aluminium-fluor-18, a été mise au point à Nancyclotep sur le précurseur de marquage PSMA-11 à l'aide d'une méthodologie des plans d'expériences, encore peu utilisée en radiochimie de nos jours. Enfin, le radiomarquage à l'aluminium-fluor-18 et au gallium-68 du nouvel ACB a été réalisé.

Molecular imaging, in particular positron emission tomography (β+) imaging (PET), has become essential for the diagnosis of many diseases such as cancers. The rise of this non-invasive technique is linked to the obtention of three-dimensional images, after radiotracer injection, allowing the localization and quantification of pathology-specific targets. Radiotracers are also used for cancer treatments by targeted radionuclide radiotherapy (TRT). These radiotracers mainly combine a targeting agent, interacting with a pathology biomarker, and a radionuclide chelating agent allowing image recording. Recently a new fluorine-18 radiolabeling method enabled by aluminum complexation has emerged and has become a technique of choice for the development of new radiotracers. Depending on the nature of the chelating agents, different radionuclides can be complexed by the tracers. Fluorine-18 (18F) and gallium-68 (68Ga) are the radionuclides of choice for PET imaging and lutetium-177 (177Lu) for TRT, but these three radionuclides have different complexing properties. Thus, aluminum-fluorine-18 can be complexed by HBED-CC and NOTA chelating agents, gallium-68 by HBED-CC, NOTA and DOTA chelating agents and lutetium-177 by DOTA chelating agent. The objective of this thesis work is to develop a new bifunctional chelating agent (BCA) that can be (i) radiolabeled with aluminum-fluorine-18, gallium-68 and lutetium-177 by coordination chemistry, and (ii) coupled to targeting peptides. The aim is to prepare a precursor of labeling, composed of a chelator coupled to a targeting agent, that can be used in PET imaging and TRT for theranostic application (therapy + diagnosis) as part of the personalized medicine approach. Initially, the new BCA was synthesized and complexed with aluminum-fluorine, gallium, and lutetium (non-radioactive references). To show the ability of ACB to complex these three radionuclides, complexation studies were performed by NMR and molecular modelling. The BCA was then coupled to targeting agents such as the RGD moiety (for the diagnosis of tumors overexpressing αvβ3 integrins), the DUPA recognition pattern (for the diagnosis of prostate cancer) and folic acid (for the diagnosis of ovarian cancer). In parallel to this work, the aluminum-fluorine-18 radiolabeling strategy was developed at Nancyclotep on the precursor of labeling named PSMA-11. The implementation of the design of experiments methodology, which is rarely used in radiochemistry today, was realized. Finally, the radiolabeling of the new BCA with aluminum-fluorine-18 and gallium-68 was carried out.