Influence du métabolisme cellulaire sur la réponse antivirale dirigée contre les flavivirus ZIKV et DENV

Influence of cellular metabolism on the antiviral response against ZIKV and DENV flaviviruses

• Auteur / Autrice : Grégorie Lebeau
• Direction : Wildriss Viranaicken, Marjolaine Roche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-Santé
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Processus infectieux en milieu insulaire tropical (Saint-Denis, Réunion) - Processus Infectieux en Milieu Insulaire Tropical / PIMIT
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Chatel-Chaix, Marie-Edith Lafon, Christian Lefebvre d'Hellencourt, Marie Flamand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Chatel-Chaix, Marie-Edith Lafon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Cellules

Virus de la dengue

Virus Zika

Mots clés libres

Flavivirus

Reprogrammation métabolisme

Réponse antivirale

Interaction hôte-Pathogène

Flavivirus

Metabolic reprogramming

Antiviral response

Host-Pathogen relationship

Résumé

L’objectif de mon travail de thèse a été de caractériser les interactions entre deux flavivirus d’importance, les virus de la Dengue (DENV) et Zika (ZIKV), et leur hôte humain. Le premier représente la plus grande menace à l’échelle mondiale avec plus de 390 millions de cas par an et 2 milliards de personnes potentiellement à risque. Alors que l’autre a, depuis quelques années, une croissance effrayante passant de quelques cas sporadiques répertoriés au siècle dernier, à des épidémies de plus grande ampleur dans le Pacifique et en Amérique du Sud entre 2007 et 2015. Si la majorité des cas d’infection par ces virus sont asymptomatiques voire paucisymptomatiques, avec surtout un syndrome pseudo-grippal (éruptions cutanées, fièvre, arthralgie), ce qui inquiète c’est la part fine mais non négligeable de cas graves pouvant être retrouvés, et pouvant à terme saturer les systèmes de soin, comme ça a été le cas pendant l’épidémie de COVID-19. La réponse antivirale développée par la cellule infectée est un moyen de contrôler l’infection et d’en limiter les effets délétères. Ces dernières années, la notion d’immunométabolisme a fait émerger le rôle capital que possède le métabolisme cellulaire sur l’activation des cellules immunes mais également sur le développement de programmes immuns. Ce travail aura été l’occasion de nous intéresser à l’importance du métabolisme oxydatif à la fois sur la réponse interférons et sur la réponse antioxydante, en mettant à profit un modèle in vitro, mais aussi de discuter des conséquences physiopathologiques du contrôle que le virus semble exercer sur ces réponses. J’ai ainsi pu mettre en évidence que le métabolisme glutaminergique et la phosphorylation oxydative ont une place capitale dans la mise en place d’une régulation bivalente de la réponse interférons, notamment en contexte d’infection par ZIKV et DENV. Cependant, le métabolisme oxydatif mal régulé pourrait être la source d’effets délétères lors de l’infection, comme nous l’avons montré pour ZIKV, via la formation d’agrégats intracellulaires, concomitants à une diminution des capacités antioxydantes cellulaires.

The objective of my doctoral thesis was to characterize the interactions between two significant flaviviruses, namely Dengue virus (DENV) and Zika virus (ZIKV), and their human host. The former poses the greatest global threat, with over 390 million cases annually and the potential risk to approximately 2 billion people. Meanwhile, the latter, over recent years, has seen a frightening surge, transitioning from sporadic cases documented in the last century to larger-scale epidemics in the Pacific and South America between 2007 and 2015. While the majority of virus infections manifest as asymptomatic or mildly symptomatic, primarily displaying flu-like symptoms such as skin rashes, fever, and joint pain, what is concerning is the small yet signifi-cant proportion of severe cases that can be encountered. These severe cases have the potential to overwhelm healthcare systems, as was witnessed during the COVID-19 pandemic. The antiviral response mounted by the infected cell serves as a means to control the infection and mitigate its deleterious effects. In recent years, the concept of immunometabolism has shed light on the cru-cial role that cellular metabolism plays in the activation of immune cells and the development of immune programs. This research has provided us with the opportunity to delve into the signifi-cance of oxidative metabolism in both the interferon response and the antioxidant response. We have employed an in vitro model to investigate these aspects and discuss the pathophysiological consequences of the apparent control exerted by the virus on these responses. Through this work, I have been able to highlight the pivotal role played by glutaminergic metabolism and oxi-dative phosphorylation in establishing a bivalent regulation of the interferon response, notably in the context of ZIKV and DENV infections. However, improperly regulated oxidative metabo-lism could be the source of deleterious effects during infection, as we have demonstrated in the case of ZIKV, leading to the formation of intracellular aggregates concomitant with a reduction in cellular antioxidant capacity.