Dynamiques de populations structurées : théorie, analyse asymptotique et numérique. Application aux populations avec taux de croissance hétérogènes et à la sénescence réplicative.

Structured population dynamics : theory, asymtotic and numerical analysis. Application to populations heterogeneous in growth rate and to the replicative senescence

• Auteur / Autrice : Anaïs Rat
• Direction : Marie Doumic, Magali Tournus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 31/05/2023
• Etablissement(s) : Ecole centrale de Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Mathématiques et Informatique de Marseille (Marseille ; 1994-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de mathématiques de Marseille (I2M) - Centre de mathématiques appliquées (Palaiseau, Essonne) - Mathématiques pour l’évolution, la reproduction, la croissance et l’émergence
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mathématiques pour l’évolution, la reproduction, la croissance et l’émergence (MERGE) (INRIA)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Calvez, Nicolas Champagnat, Pierre Gabriel, Thierry Goudon, Zhou Xu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Calvez, Nicolas Champagnat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Systèmes dynamiques

Mots clés libres

Population structurée

Croissance-fragmentation

Hétérogénéité du taux de croissance

Comportement en temps long

Krein-Rutman

Entropie relative généralisée

Paramètre de Malthus

Sénescence réplicative

Télomère

Processus de Markov

Microfluidique

Structured-population

Growth-fragmentation

Heterogeneity in growth rate

Long-time asymptotic behavior

Kreiın-Rutman

General relative entropy

Malthus parameter

Replicative senescence

Telomere

Markov process

Microfluidic

Résumé

Cette thèse a pour objectif l’étude de dynamiques de populations cellulaires présentant de la variabilité inter-cellulaire. Nous nous intéressons d’abord à l’effet de l’hétérogénéité des taux de croissance dans une population de cellules soumises à des mécanismes de croissance et de division. Il est notamment question de savoir comment la variabilité inter-cellulaire et la façon dont elle évolue au cours des divisions à travers des lois d’hérédité, influent sur la croissance de la population. Nous nous basons pour cela sur une équation de croissance-fragmentation, structurée en taille et en taux de croissance, dont nous étudions le comportement en temps long. Nous nous penchons ensuite sur les dynamiques de mort cellulaire propres à la sénescence réplicative, processus fortement hétérogène. Nous proposons un modèle stochastique de la sénescence réplicative en population qui intègre non seulement les mécanismes intra-cellulaires de raccourcissement des télomères, à l’origine de la senescence, mais aussi la variabilité inter-cellulaire observée expérimentalement (temps de cycle ; générations « d’arrêt », anormalement longues ; etc.). Une fois le modèle calibré à l’aide de données microfluidiques, la simulation permet d’étudier l’influence de certains paramètres sur la dynamique en lignée et en population, souvent inaccessible expérimentalement, et d’approfondir la compréhension des mécanismes de la sénescence réplicative et du lien entre l’observation de lignées et de populations, non trivial du fait des forts effets de compétition qui apparaissent en population.

The thesis studies the dynamics of cell populations exhibiting specific types of inter-cellular variability. We are first interested in the effect of cell-to-cell variability in growth rates in a population of cells undergoing growth and division mechanisms. In particular, we wonder how cell-to-cell variability, and the way it evolves over divisions through some laws of heredity, influence population growth. To do so, we rely on a growth-fragmentation equation, structured in size and growth rate, and focus on its long-time behavior. We then study the dynamics of cell death specific to the replicative senescence, a highly heterogeneous process. We propose a stochastic model of replicative senescence at the population-level that incorporates not only the intracellular telomere-shortening mechanisms, at the origin of senescence, but also the cell-to-cell variability that is observed experimentally (in cell cycle times, generation of “arrest”, abnormally long; etc.). After calibrating the model with microfluidic data, simulation allows us to study the influence of specific parameters on lineage and population dynamics, often inaccessible experimentally, and to gain a deeper understanding of the mechanisms of replicative senescence and of the link between lineage and population observation, non-trivial due to the strong competition effects that appear in population.