Modélisation multi-échelle des propriétés mécaniques passives du muscle squelettique murin : application à l’étude de l’expression du gène Klf10

Multiscale modeling of the passive mechanical properties of murine skeletal muscle : application to the study of Klf10 gene expression

• Auteur / Autrice : Yoann Tatarenko
• Direction : Sabine Bensamoun, Simon Chatelin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomécanique : Unité de Recherche en Biomécanique et Bio-ingénierie (UMR-7338)
• Date : Soutenance le 12/10/2023
• Etablissement(s) : Compiègne
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale 71, Sciences pour l'ingénieur (Compiègne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomécanique et Bioingénierie / BMBI

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Analyse multiéchelle

Éléments finis, Méthode des

Expression génique

Matrice extracellulaire

Myocytes

Biomécanique

Propriétés mécaniques

Muscles striés

Mots clés libres

Muscle squelettique

Influence du gène Klf10

Fibres musculaires

Modèle mécanique

Murins

Skeletal muscle

Finite element method

Multi-scale

Klf10 gene expression

Extracellular matrix

Muscle fibers

Mechanical model

Biomechanics

Mechanical properties

Myotis

Résumé

Le muscle squelettique est un organe complexe avec une structure hiérarchisée. Son comportement à l’échelle macroscopique (muscle complet) découle du comportement de ses différents composants aux échelles microscopique (fibres musculaires) et submicroscopique (myofilaments, sarcomère, etc.). Toutes ses propriétés morphologiques et mécaniques découlent d’un ensemble d’expressions géniques qui, inhibées, peuvent entrainer des comportements défaillants voir pathologiques du muscle. C’est le cas de Klf10, présent dans le métabolisme du muscle et dont l’implication sur les propriétés mécaniques et morphologiques d’autres tissus mous a été démontrée. Dans le but d’étudier l’implication de ce gène sur la biomécanique du muscle, et plus particulièrement lors de son inhibition, la première étape de cette thèse consiste en la caractérisation expérimentale des propriétés mécaniques du muscle squelettique à différentes échelles : microscopique représentée par la fibre musculaire et macroscopique représentée par le muscle complet. Cette étude est faite sur deux types de muscles : soléaire oxydatif lent et EDL glycolytique rapide, sur des génotypes sain (WT) et dépourvu du gène Klf10 (Klf10 KO). Cette première étape de caractérisation montre des différences de propriétés mécaniques entre les muscles soléaires lents et EDL rapides autant à l’échelle microscopique que macroscopique. En parallèle, la comparaison entre les génotypes WT et Klf10 KO montre une variation des propriétés mécaniques à l’échelle microscopique pour les deux types de muscles, qui n’est cependant pas présente à l’échelle macroscopique. En parallèle des fibres musculaires, la matrice extracellulaire (MEC) est une composante importante du muscle squelettique. Sa caractérisation mécanique reste à ce jour complexe du fait du manque de données dans la littérature et de protocoles expérimentaux permettant d’étudier sa mécanique. Afin de pallier ce problème, nous développons un modèle multi-échelle dissociant le muscle en une partie fibres musculaires et une partie MEC, représenté par une loi de comportement hyperélastique, anisotrope et incompressible. Les paramètres mécaniques de cette loi de comportement sont identifiés pour la partie fibres sur les résultats expérimentaux obtenus sur fibres isolées, avant que les paramètres mécaniques de la partie MEC ne le soient sur ceux obtenus sur muscles complets en fixant les paramètres de la fibre. La loi de comportement multi-échelle ainsi que les paramètres mécaniques pour les fibres et la MEC sont ensuite implémentés dans un modèle par éléments finis pour modéliser le comportement microscopique et macroscopique du muscle squelettique pour les muscles soléaires et EDL, en génotypes WT et Klf10 KO. Les résultats des modélisations des fibres musculaires et des muscles entiers montrent de bonnes correspondances avec les comportements obtenus expérimentalement. Ces modélisations sont suivies par une étude paramétrique des paramètres physiologiques tels que les fractions volumiques, les orientations préférentielles des fibres musculaires, les orientations préférentielles des fibres de collagène de la MEC, ainsi que d’incompressibilité afin d’étudier leur implication dans le comportement global du muscle. Cette étude paramétrique met en avant l’importance de la MEC dans le comportement global du muscle par des modifications importantes de la réponse mécanique du modèle numérique lors de la variation du paramètre d’orientation préférentielle des fibres de collagène de la MEC, ainsi que lors de la variation des fractions volumiques.

The skeletal muscle is a complex organ with a hierarchical structure. Its behavior at the macroscopic scale (complete muscle) derives from the behavior of its various components on microscopic (muscle fibers) and submicroscopic (myofilaments, sarcomeres, etc.) scales. All its morphological and mechanical properties derive from a set of gene expressions which, if inhibited, can lead to deficiency or even pathological muscle behavior. This is the case of Klf10, present in muscle metabolism, whose involvement in the mechanical and morphological properties of other soft tissues has been demonstrated. In order to study the implication of this gene on muscle biomechanics, and more specifically during its inhibition, the first stage of this thesis consists in the experimental characterization of the mechanical properties of skeletal muscle at different scales: microscopic scale is represented by muscle fiber and macroscopic scale is represented by complete muscle. The study was carried out on two types of muscles: slow oxidative soleus and fast glycolytic EDL, on healthy (WT) and Klf10 gene inhibited (Klf10 KO) genotypes. This first stage of characterization shows differences in mechanical properties between slow-oxidative soleus and fast-oxidative EDL muscles, both microscopically and macroscopically. In parallel, the comparison between WT and Klf10 KO genotypes shows a variation in mechanical properties at microscopic scale for both muscle types, which is not present at macroscopic scale. Besides muscle fibers, the extracellular matrix (ECM) is an important component of skeletal muscle. To date, its mechanical characterization remains complex due to the lack of data in the literature and experimental protocols for studying its mechanics. To overcome this problem, we are developing a multiscale model dissociating the muscle into a muscle fiber part and an ECM part, represented by a hyperelastic, anisotropic and incompressible behavior law. The mechanical parameters of this behavior law are identified for the fiber part on the basis of experimental results obtained on isolated fibers, before the mechanical parameters of the ECM part are identified on the basis of those obtained on complete muscles by fixing the fiber parameters. The multiscale behavior law and mechanical parameters for fibers and ECM are then implemented in a finite element model to model microscopic and macroscopic skeletal muscle behavior for soleus and EDL muscles, in WT and Klf10 KO genotypes. The results of the muscle fiber and whole muscle modeling show good correspondence with experimentally obtained behavior. These models are followed by a parametric study of physiological parameters such as volume fractions, preferential orientations of muscle fibers, preferential orientations of collagen fibers in the ECM, as well as incompressibility in order to study their implication in overall muscle behavior. This parametric study highlights the importance of the ECM in the overall behavior of muscle through significant changes in the mechanical response of the numerical model when the preferential orientation parameter of collagen fibers in the ECM is varied, as well as when volume fractions are varied.