Contribution à l'étude des facteurs de risque pour la maladie d'Alzheimer : analyse de candidats identifiés par étude d'association pangénomique ou GWAS

Contribution to the study of risk factors for Alzheimer's disease : analysis of candidates identified by GWAS (Genome-Wide Association Studies)

• Auteur / Autrice : Charlotte Bauer
• Direction : Frédéric Checler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 20/12/2023
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Charles Lambert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Charles Lambert, Magalie Lecourtois, Kévin Baranger, Nadine Mestre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Magalie Lecourtois, Kévin Baranger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étude d'association pangénomique

Facteurs de risque

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Alzheimer

Facteurs de risque

Gwas

Alzheimer

Risk factors

Gwas

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par des pertes de mémoire, mais aussi des troubles cognitifs et une perte d'autonomie des patients. C'est une maladie rare avant 65 ans. En effet, environ 1 % des cas de MA surviennent avant cet âge, essentiellement chez des personnes atteintes de formes familiales héréditaires à transmission autosomique dominante. Comme dans toute maladie chronique, il existe aussi une susceptibilité individuelle qui crée un terrain plus ou moins favorable à l'apparition de la maladie en fonction du vieillissement et d'autres facteurs environnementaux. Le risque de développer la MA est généralement multiplié par 1,5 si un parent du premier degré est affecté. Il est multiplié par 2 si deux le sont. Cette susceptibilité individuelle est en partie portée par notre génome. La connaissance des gènes à l'origine de cette susceptibilité, identifiés au cours du Plan Alzheimer (2008-2012) par des études d'associations pangénomiques (ou GWAS pour Genome-Wide Association Studies), permet de mieux comprendre comment survient ou peut évoluer la maladie. Ainsi, certains gènes de susceptibilité sont impliqués dans le métabolisme du peptide amyloïde, d'autres interviennent dans le métabolisme des lipides, dans l'immunité innée, dans l'inflammation, dans le fonctionnement synaptique ou celui de l'hippocampe. Cette diversité témoigne de la grande complexité des mécanismes à l'origine de la maladie. L'un des marqueurs histopathologiques de la MA est l'apparition dans le cerveau de dépôts extracellulaires constitués essentiellement du peptide amyloïde Ab. Ce peptide est issu du clivage de la protéine bAPP (pour b-Amyloid Precursor Protein) par les activités b- et g-sécrétase qui libèrent respectivement les extrémités amino- et carboxy-terminales de ce peptide. Dans ce mémoire je m'intéresserai plus particulièrement à la protéine SorLA (pour Sorting protein-related receptor containing LDLR class-A repeats), appartenant à la famille de la sortiline, une protéine de transport, et décrite pour la première fois en 1997. Des travaux, réalisés à partir d'autopsies de cerveaux humains, suggèrent l'importance de SorLA dans cet organe. De plus il existe une association entre des variants génétiques du gène SORL1 de la protéine SorLA (souvent des mutations correspondant à des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP)) et des formes familiales tardives de la MA, la désignant comme facteur de risque. Depuis 20 ans, quelques chercheurs proposent que SorLA soit engagée dans le recyclage par endocytose de la protéine bAPP. Plus succinctement, je m'intéresserai également à la protéine Pyk2 (pour Proline-rich Tyrosine Kinase 2), et son gène PTK2B (pour Protein Tyrosine Kinase 2 bêta), initialement décrite dans les cancers en tant que Focal Adhesion Kinase (FAK) pour ses rôles dans la migration, la survie ou la prolifération, mais de plus en plus étudiée dans la MA car décrite comme un autre facteur de risque par GWAS.

Alzheimer's disease (AD) is characterized by memory loss, cognitive impairment and loss of autonomy. AD is a rare disease before the age of 65. In fact, about 1% of AD patients are younger than 65 and these forms are essentially hereditary familial forms called early onset Familial Alzheimer's disease (FAD). As with any chronic disease, there is an individual susceptibility depending on aging and other environmental factors that promotes more or less the onset of the disease. The risk of developing AD is generally increased by 1.5 if one first-degree parent is affected. It is increased by 2 if two or more are affected. This individual susceptibility is partly determined by our genome. Knowledge of the genes responsible for this susceptibility, identified during the Alzheimer's Plan (2008-2012) by GWAS (Genome-Wide Association Studies), provides a better understanding of disease progression. Some susceptibility genes are involved in amyloid peptide metabolism, while others are involved in lipid metabolism, innate immunity, inflammation, synaptic function or hippocampal function. This diversity testifies to the great complexity of the disease's underlying mechanisms. One of the histopathological markers of AD is the presence in the brain of extracellular deposits consisting mainly of the amyloid Ab peptide. This peptide is derived from the cleavage of bAPP (b-Amyloid Precursor Protein) by b- and g-secretase activities, which release the peptide's amino- and carboxy-terminal ends respectively. In this thesis, I will focus on the SorLA protein (Sorting protein-related receptor containing LDLR class-A repeats), a member of the sortilin family of transport proteins first described in 1997. Studies based on autopsies of human brains suggest the importance of SorLA in this organ. In addition, there is an association between genetic variants in the SORL1 gene (often mutations or SNPs for single nucleotide polymorphisms) and late-onset familial forms of AD, making it a risk factor. Over the past 20 years, several researchers have proposed that SorLA is involved in the endocytosis recycling of the bAPP protein. More succinctly, I'll study at the Pyk2 protein (Proline-rich Tyrosine Kinase 2), and its PTK2B gene (Protein Tyrosine Kinase 2 beta), initially described in cancers as Focal Adhesion Kinase (FAK) for its roles in migration, survival or proliferation, but increasingly studied in AD as described as another risk factor by GWAS.