Etude du rôle d'un G-quadruplex d'ARN dans l'épissage alternatif du gène abti-apoptique BCL-x et exploitation comme cible thérapeutique pour lutter contre les cancers résistants aux chimiothérapies

par Ronan Le Sénéchal

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire, biologie du développement

Sous la direction de Marc Blondel.


  • Résumé

    L’apoptose joue un rôle crucial dans le contrôle de l’homéostasie cellulaire au cours du développement, tout au long de la vie comme dans certaines maladies comme les cancers pour lesquels nombre de traitements visent d’ailleurs à promouvoir l’apoptose des cellules tumorales. La fonction principale de la protéine BCL-x est de réguler la voie intrinsèque de l’apoptose. Le gène BCL-x est soumis à un épissage alternatif qui produit deux isoformes aux fonctions antagonistes : la forme longue Bcl-xL anti-apoptotique, canonique, et la forme alternative courte Bcl-xS qui, elle, est pro-apoptotique. Dans certains cancers, la surexpression de Bcl-xL est corrélée à une survie augmentée des cellules et associée à une sensibilité moindre aux chimiothérapies. Récemment, des G- quadruplex (G4) ont été identifiés à proximité étroite des deux sites 5’ d’épissages de BCL-x conduisant aux formes Bcl-xL et Bcl-xS. Nous avons mis en évidence une interaction spécifique entre le facteur d’épissage RBM25 et le rG4 GQ-2 localisé à proximité du site 5’ d’épissage conduisant à l’isoforme pro-apoptotique Bcl-xS. Cette interaction est essentielle à la production de Bcl-xS et peut être ciblée par des ligands de G4 afin de moduler l’épissage de BCL-x. Ces résultats mettent en lumière un nouveau mécanisme de régulation de l’épissage alternatif de BCL-x et son utilisation potentielle comme cible thérapeutique, notamment pour les cancers résistants aux chimiothérapies.

  • Titre traduit

    Study of the role of an RNA G-quadruplex in the alternative splicing of the anti-apoptotic BCL-x gene and exploitation as a therapeutic target for cancers resistant to chemotherapy


  • Résumé

    Apoptosis is a highly regulated process involved in the control of cellular homeostasis during development, as well as lifelong or in some cancers for which many treatments aim to promote apoptosis of cancer cells. The main function of the Bcl-x protein is to regulate the intrinsic pathway of apoptosis. The BCL-x gene undergoes alternative splicing producing two isoforms with opposite functions: the long canonical anti-apoptotic Bcl-xL isoform, and the short alternative pro-apoptotic Bcl-xS isoform. Bcl-xL overexpression is frequently associated with increased cell survival and decreased sensitivity to chemotherapy in cancer. Recently, two G-quadruplex (G4) hâve been identified in close vicinity to either 5’ splice sites of BCL-x pre-mRNA and their presence have been linked to alternative splicing. In this context, we have identified a specifie interaction between the splicing factor RBM25 and the rG4 GQ-2 lying in close proximity with the splice site leading to the pro-apoptotic isoform Bcl-xS, and have demonstrated that this interaction can be targeted by G4 ligands to modulate BCL-x alternative splicing. Hence, we identified an actionable mechanism regulating BCL-x alternative splicing with the potential to identify molecules able to relieve chemoresistance of various cancers.


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