Sécurité des antituberculeux utilisés dans la prise en charge de la tuberculose multirésistante

Safety of antituberculosis agents used for multidrug-resistant tuberculosis

• Auteur / Autrice : Maurice Mbwe Mpoh
• Direction : Francesco Salvo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie - Option pharmaco-épidémiologie, pharmaco-vigilance
• Date : Soutenance le 18/12/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : Sociétés, Politique, Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Antoine Pariente
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Annie Fourrier, Jérôme Ateudjieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Christine Pérault-Pochat, Albert Figueras

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tuberculose multirésistante

Antituberculeux

Cameroun

Tuberculose

Mots clés libres

Sécurité des médicaments

Effets indésirables

Tuberculose multirésistante

Santé publique

Pharmacovigilance

Drug safety

Pharmacovigilance

Public health

MDR-TB

Adverse reactions

Résumé

La tuberculose (TB) est une maladie causée par le bacille de Koch. Elle est la neuvième cause de décès dans le monde et la première cause de décès d’origine infectieuse, devant le VIH/SIDA. Le développement de résistance due à une mauvaise utilisation des médicaments antituberculeux a donné naissance à de nouvelles formes de tuberculose, dont la tuberculose multirésistante (TB-MR). La TB-MR est une forme particulièrement dangereuse de TB qui se défini par la résistance à la fois à l’isoniazide et à la rifampicine, les deux antituberculeux de première intention les plus efficaces. Les pays en voie de développement, dont le Cameroun, sont particulièrement touchés. Un traitement efficace de la TB-MR passe par l’association de plusieurs médicaments pendant une longue période comme le recommande l’Organisation mondiale de la Santé. En effet, depuis 2016 le régime de traitement court et standardisé recommandé par l’OMS subdivisait la prise en charge de la TB-MR en deux phases distinctes pouvant aller de 9 à 11 mois. La première phase dite intensive durait 4 à 6 mois avec la prise de 7 antituberculeux (Kanamycine/amikacine, moxifloxacine, prothionamide, isoniazide haute-dose, clofazimine, ethambutol, et pyrazinamide). La deuxième phase dite phase continue avait une durée fixe de 5 mois avec 4 antituberculeux (Moxifloxacine, clofazimine, ethambutol, and pyrazinamide). L’objectif de cette thèse était d’évaluer la sécurité des médicaments antituberculeux utilisés dans la prise en charge de la TB-MR au Cameroun. Dans un premier temps, nous avons réalisé une étude dont l’objectif principal était d’évaluer le profil de sécurité des traitements utilisés pour la TB-MR dans le principal hôpital de prise en charge de cette maladie au Cameroun. Cette étude a permis d’identifier la surdité liée aux aminosides comme principale cause de changement ou d’arrêt de traitement. Deuxièmement, nous avons évalué la conformité aux recommandations de l’OMS sur le traitement de la TB-MR, ainsi que la persistance des patients au programme et au traitement. Cette étude a quant à elle révélé une très bonne conformité aux recommandations de l’OMS, mais aussi une baisse progressive de la persistance, en particulier pendant la phase continue. Enfin, étant donné qu’au cours de notre thèse, les aminoglycosides ont été remplacés par la bédaquiline dans le nouveau régime de traitement court et standardisé recommandé par l’OMS, en raison de problèmes d’ototoxicité et autres, nous avons réalisé une étude préliminaire de la sécurité et de la persistance de ce nouveau traitement. Ce travail a montré que les problèmes d’ototoxicité ont disparu et que la persistance au traitement s’est améliorée, tout en soulignant les risques de douleurs articulaires et de problèmes cardiaques associés au nouveau régime. Ces résultats montrent que malgré le changement de médicaments, les effets indésirables sont couramment associés aux schémas thérapeutiques de la TB-MR au Cameroun. Il est donc nécessaire de mettre en place un système solide de surveillance de la sécurité des médicaments qui permettra aux prestataires de soins de santé et aux décideurs politiques d’évaluer en permanence le profil de sécurité des médicaments utilisés et d’améliorer les résultats cliniques. Comme le traitement mis en œuvre est maintenant basé sur la bédaquiline, il faut être prudent dans la surveillance des événements cardiovasculaires car d’autres médicaments comme la clofazimine, et la moxifloxacine ont également le pouvoir de prolonger l’intervalle QT.

Tuberculosis (TB) is a disease caused by Koch’s bacillus. It is the ninth leading cause of death worldwide, and the most common infectious cause of death, surpassing HIV/AIDS. The development of resistances due to misuse of anti-tuberculosis drugs has resulted in new forms of TB, including multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). MDR-TB is a particularly dangerous form of tuberculosis, characterized by its resistance to both isoniazid and rifampicin, the two main and most effective anti-tuberculosis drugs. Developing countries, including Cameroon, are heavily affected. Effectively treating MDR-TB requires the combination of several drugs over several months. Indeed, from 2016 to 2020 the World Health Organization recommended the use of shorter treatment regimen for MDR-TB patients. This lasts for 9–11 months and is divided into two phases: An intensive phase, and a continuous ambulatory phase. The intensive phase involved 4–6 months of daily treatment with 6 antibiotics (moxifloxacin, protionamide, isoniazid high-dose, clofazimine, ethambutol, and pyrazinamide) associated with kanamycin or amikacin. The continuous ambulatory phase had a fixed treatment duration of 5 months with 4 antibiotics: Moxifloxacin, clofazimine, ethambutol, and pyrazinamide. The aim of this thesis was to assess the safety of anti-tuberculosis drugs used in the management of MDR-TB in Cameroon. Initially, we conducted a study to assess the safety profile of treatments used for MDR-TB in the main TB treatment center or hospital in Cameroon. This study identified aminoglycoside-related deafness as the main cause of treatment change or discontinuation. Secondly, we assessed compliance with WHO recommendations on MDR-TB treatment, as well as patient persistence with the program and the treatment. This study revealed very strong compliance with the WHO recommendations, although a progressive decline in persistence was recorded notably during the continuation phase. Finally, in view of the fact that during the course of our thesis, aminoglycosides were replaced by bedaquiline in the WHO-standardized MDR-TB treatment regimen, due to ototoxicity and other problems, we carried out a preliminary study on the safety and persistence of the new MDR-TB regimen. This work showed that ototoxicity problems disappeared, and that treatment persistence improved, while highlighting the risks of joint pain and cardiac problems associated with the new regimen. These results demonstrate that MDR-TB treatment regimens in Cameroon are consistently associated with adverse drug reactions despite changes in the medicines used. Thus, there is a need to implement a strong drug safety monitoring system which will allow health care providers and policy makers to continuously evaluate the safety profile of drugs in use and improve clinical outcomes. As the current treatment regimen is now bedaquiline-based, the strict monitoring of cardiovascular events is vital since other drugs like clofazimine, and moxifloxacin can also prolong the QT interval.