Modélisation mathématique de l'électroporation des membranes bilipidiques : une approche par champ de phase

Mathematical and numerical modeling of bilipid membrane electroporation : A phase ordering kinetics approach

• Auteur / Autrice : Pedro Jaramillo
• Direction : Annabelle Collin, Clair Poignard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées et calcul scientifique
• Date : Soutenance le 08/12/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques et informatique (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de mathématiques de Bordeaux
• Jury : Président / Présidente : Magali Ribot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lluis Mir, Florence Hubert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hatem Zaag, Matthieu Alfaro

Mots clés

Mots clés contrôlés

Électroporation

Modèles mathématiques

Mots clés libres

Modélisation mathématique

Champs de phase

Électroporation

Mathematical modeling

Phase ordering kinetics

Electroporation

Fractional step numerical scheme

Elliptic problem

Linear stability analysis

Phase ordering kinetics

Résumé

Cette thèse est dédiée à la modélisation de l'électroporation d'une membrane bilipidique. L'électroporation consiste à créer des pores dans les membranes cellulaires à l'aide d'impulsions électriques intenses et brèves. L'électroporation réversible permet l'entrée de molécules non perméables dans le cytoplasme des cellules sans les tuer, tandis que l'électroporation irréversible entraîne la mort cellulaire dans la zone ciblée. En raison de la taille des cellules (diamètre de 20 [µm]) et de la durée de l'impulsion (10 [ns] à 100 [µs]), une étude expérimentale précise de ce phénomène est pratiquement impossible, ce qui justifie l'introduction de modèles mathématiques. Bien que de nombreux modèles aient été proposés, aucun n'a réussi à expliquer de manière complète les multiples caractéristiques observées expérimentalement. L'objectif de cette thèse est de présenter un nouveau modèle de champ de phase pour l'électroporation. Ce modèle physique comprend l'équation d'Allen-Cahn pour la teneur en eau de la membrane et une équation aux dérivées partielles non locale pour le potentiel transmembranaire. Dans un premier temps, nous procédons à une analyse mathématique approfondie de notre modèle. Cela inclut une étude détaillée des opérateurs Dirichlet-to-Neumann non locaux impliqués dans deux configurations simples (une membrane sphérique et une membrane périodique plate), permettant ainsi une comparaison des constantes des temps entre les deux. De plus, nous effectuons une analyse de stabilité linéaire de notre modèle, mettant en évidence les effets du couplage des équations du modèle. Pour estimer les paramètres du modèle, nous comparons également la fonctionnelle d'énergie de notre modèle avec celles d'autres modèles physiques correspondant actuellement l'état de l'art. Dans un deuxième temps, nous concevons un schéma numérique d'ordre 2 en temps. Ce schéma repose sur une transformée de Fourier rapide et une méthode de splitting de Strang. Cette méthode est très puissante en termes de temps de calcul et nous permet de réaliser une analyse de sensibilité des paramètres du modèle. Enfin, nous confrontons notre modèle au modèle d'électroporation le plus populaire dans un scénario réaliste ainsi qu'à des données expérimentales concernant des impulsions de l'ordre de la nanoseconde appliquées à une cellule en suspension.

This thesis deals with the modeling of electroporation of a bilipid membrane. Electroporation uses strong, short electrical pulses to create pores in cell membranes. Reversible electroporation allows non-permeable molecules to enter cells without killing them, while irreversible electroporation results in cell death in the target area. Because of the size of the cells (diameter of 20 [μm]) and the duration of the pulse (10 [ns] to 100 [μs]), a precise study of this phenomenon experimentally is practically impossible, therefore a model based approach is necessary. Many models have been proposed, but none of them could satisfactorily explain the many features of the experimentally observed phenomenon. The aim of this thesis is to present a new phase field model of electroporation. This physically based model consists of the Allen-Cahn equation for the membrane water content and a nonlocal differential equation for the transmembrane voltage. We first mathematically study our model. A fine analysis of the involved nonlocal Dirichlet-to-Neumann operators in two simple configurations (a spherical membrane and a flat periodic membrane) allows us to compare the time constants of the phenomenon between spherical and flat membranes. In addition, we perform a linear stability analysis of our model which relates pore creation in the membrane to concavity condition in our model. the effects of the equations coupling of our model. To estimate the parameters of the model, we also compare the energy functional of our model with the energy functionals of other physical models that currently represent the state of the art. Second, we design a numerical scheme of order 2 in time. It is based on a Fast Fourier Transform and a well-designed Strang Splitting scheme. This method, which is very powerful in terms of computational time, is used to perform a sensitivity analysis of the parameters of the model. Finally, we compare our model with the most popular model of electroporation in a realistic scenario and with experimental data in the case of nanosecond pulses applied to a cell suspension.