Nutrition, adolescence et mémoire : rôle du système endocannabinoïde dans les différences entre mâles et femelles

Nutrition, adolescence and memory : role of the endocannabinoid system in the differences between males and females

• Auteur / Autrice : Matéo N'diaye
• Direction : Pauline Lafenêtre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 12/12/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Giovanni Marsicano
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne-Marie Mouly, Christophe Magnan, Giuseppe Gangarossa, Aline Marighetto
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Marie Mouly, Christophe Magnan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cortex préfrontal

Hippocampe (anatomie)

Neurotransmetteurs

Troubles de la mémoire

Maladies de la nutrition

Adolescents obèses

Mots clés libres

Obésité

Mémoire

Adolescence

Effet sexe

Endocannabinoïde

Chémogénétique

Hippocampe

Cortex préfrontal

Obesity

Memory

Adolescence

Sex effect

Endocannabinoid system

Chemogenetics

Hippocampus

Prefrontal cortex

Résumé

Grave problème de santé publique, l’obésité démarre de plus en plus tôt, touchant fortement les adolescents. Elle est principalement due à la surconsommation d’aliments riches en lipides saturés et en sucres, très palatables et facilement accessibles. En plus des comorbidités comme le diabète et les maladies cardiovasculaires, l'obésité est également associée à des atteintes cérébrales et des perturbations cognitives, particulièrement inquiétantes pour les adolescents. En effet, il est maintenant avéré chez l’homme, mais également sur les modèles animaux, que l’exposition à une alimentation obésogène, hyperlipidique et sucrée (HLS), en particulier pendant l’adolescence (adoHLS), induit des déficits de mémoires à long terme non aversive dépendantes de l’hippocampe. De façon intéressante, notre laboratoire a découvert que ces altérations de la mémoire proviennent d’un dysfonctionnement de l’hippocampe, induit par une hyperactivité neuronale associée à une suractivation d’un important système neuromodulateur, le système endocannabinoïde. Cependant, ces travaux ont été exclusivement menés chez des rongeurs mâles. Ce projet de thèse vise donc à étudier ces effets chez la femelle et à comparer les mécanismes neurobiologiques impliqués dans les altérations mnésiques induit par le régime adoHLS chez les deux sexes.Dans un premier temps, nous montrons que le régime adoHLS perturbe la mémoire de peur contextuelle à long-terme chez les souris mâles, mais pas chez les femelles. Ces effets sont associés à une suractivation de l’hippocampe dorsal, en particulier du gyrus denté, et de l’amygdale basolatérale chez les mâles adoHLS uniquement. L’inactivation chémogénétique de l’hippocampe dorsal atténue les déficits de mémoire de peur au contexte des mâles adoHLS indiquant le rôle prépondérant de l’hyperactivation de l’hippocampe dans leurs altérations mnésiques aversives ou non. Dans la deuxième partie, nous montrons que le régime adoHLS perturbe la mémoire de reconnaissance d’objet à long-terme chez les souris mâles et femelles. Le blocage systémique des récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1R) juste après l’apprentissage réverse les déficits de mémoire des mâles et des femelles adoHLS indiquant le rôle prépondérant de ce système pour les deux sexes. Alors que cet apprentissage est associé à une hyperactivation Fos hippocampique chez les mâles adoHLS, normalisée par le blocage des CB1R, celui-ci est associé à une hypoactivation Fos de l’hippocampe et du cortex préfrontal ventromédian (CPFvm) chez les femelles adoHLS, normalisée par le blocage des CB1R uniquement dans le CPFvm. D’ailleurs, la diminution des CB1R de l’hippocampe dorsal prévient les déficits de mémoire des mâles, mais pas des femelles adoHLS. A l’inverse, la diminution des CB1R du CPFvm réverse les déficits mnésiques des femelles adoHLS, mais pas des mâles. De plus, ce sont les CB1R des neurones glutamatergiques (mais pas GABAergiques) de l’hippocampe dorsal qui sont impliqués chez les mâles adoHLS, alors que ce sont les CB1R des neurones GABAergiques (mais pas glutamatergiques) du CPFvm des femelles adoHLS qui participent à leurs déficits. Enfin, nous montrons qu’une ovariectomie « masculinise » le phénotype des femelles adoHLS avec des effets bénéfiques sur la mémoire de la diminution des CB1R de l’hippocampe dorsal mais plus du CPFvm. Ainsi, ces résultats indiquent que le régime adoHLS conduit à des perturbations de mémoire de reconnaissance d’objet dépendantes du système endocannabinoïde pour les deux sexes mais dans des structures cérébrales différentes et sur des types cellulaires différents en fonction du sexe. De plus ces différences dépendraient d'une modulation des hormones sexuelles femelles dont il reste à caractériser les mécanismes.Dans leur ensemble, ces données révèlent des différences mâle-femelle sur la nature des perturbations mnésiques induit par la consommation d’une alimentation obésogène pendant l’adolescence et leurs bases neurobiologiques.

Obesity is an increasing global public health issue, starting at an increasingly early age and affecting particularly teenagers. It is mainly due to overconsumption of foods rich in saturated fats and sugars, which are highly palatable and easily accessible. In addition to comorbidities such as diabetes and cardiovascular disease, obesity also impairs brain functioning and cognitive performances, which are particularly worrying for teenagers. It has now been established in humans, but also in animal models, that exposure to an obesogenic diet, high in fat and sugar (HFS), particularly during adolescence (adoHFS), induces hippocampus-dependent deficits in non-aversive long-term memory. Interestingly, our laboratory has found that these memory impairments arise from hippocampal dysfunction, induced by neuronal hyperactivity associated with overactivation of an important neuromodulatory system, the endocannabinoid system. However, this work has been carried out exclusively on male rodents. The aim of this PhD thesis is therefore to study these effects in females and to compare the neurobiological mechanisms involved in the memory alterations induced by the adoHFS diet in males and females.First, we show that the adoHFS diet disrupts long-term contextual fear memory in male mice, but not in females. These effects are associated with overactivation of the dorsal hippocampus, particularly the dentate gyrus, and the basolateral amygdala in adoHFS males only. Chemogenetic inactivation of the dorsal hippocampus attenuates the deficits of contextual fear memory in adoHFS males, indicating the predominant role of hippocampal hyperactivation in their aversive or non-aversive memory alterations.In the second part, we show that the adoHFS diet disrupts long-term object recognition memory in male and female mice. Systemic blockade of cannabinoid type 1 receptors (CB1R) immediately after learning reverses the memory deficits in male and female adoHFS mice, indicating a dominant role for this system in both sexes. While this learning is associated with hippocampal Fos hyperactivation in adoHFS males that is normalised by CB1R blockade, it is associated with Fos hypoactivation of the hippocampus and ventromedial prefrontal cortex in adoHFS females that is normalised by CB1R blockade only in the prefrontal cortex. Moreover, reducing CB1R in the dorsal hippocampus prevents memory deficits in males, but not females, adoHFS. Conversely, CB1R decrease in the ventromedial prefrontal cortex reversed the memory deficits in adoHFS females, but not males. Furthermore, CB1Rs from glutamatergic (but not GABAergic) neurons in the dorsal hippocampus are involved in memory deficits of adoHFS males, whereas CB1R from GABAergic (but not glutamatergic) neurons in the prefrontal cortex of adoHFS females mediate their deficits. Finally, we show that ovariectomy 'masculinizes' adoHFS females, with beneficial effects on memory due to CB1R decrease in the dorsal hippocampus but no longer in the prefrontal cortex. These results therefore indicate that adoHFS diet leads to endocannabinoid system-dependent impairments in object recognition memory that involve different brain structures and different cell types depending on the sex. Moreover, these differences depend on a modulation of female sex hormones, the mechanisms of which have yet to be characterised.Taken together, these data reveal sex differences in the nature and neurobiological basis of the memory deficits induced by the consumption of an obesogenic diet during adolescence. This also improves our understanding of the deleterious effects of obesogenic diet on memory functions and enables us to better consider the importance of the sex factor in these effects.