Nouvelles stratégies thérapeutiques localisées et capables d’inhiber la 6-O-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT) pour améliorer la prise en charge post-résection du glioblastome

Novel localized therapeutic strategies able to inhibit the O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) for the improvement of the post-resection glioblastoma standard of car

• Auteur / Autrice : Marion Sicot
• Direction : Guillaume Bastiat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Pharmaceutiques
• Date : Soutenance le 16/11/2023
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et nanomédecines biomimétiques - Micro et Nanomédecines Translationnelles / MINT
• Jury : Président / Présidente : Julie Gavard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aurélie Malzert-Fréon, Yohann Corvis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Aurélie Malzert-Fréon, Yohann Corvis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanogels

O6-méthylguanine-ADN-méthyltransférase

Chimiothérapie

Glioblastome

Mots clés libres

Hydrogel

Acide ursolique

Glioblastoma

Hydrogel

O6-Methylguanine-DNA-Methyltransferase

Ursolic acid

Résumé

Les patients atteints de glioblastome (GBM) sont actuellement traités selon le protocole Stupp : une radio-chimiothérapie concomitante avec du témozolomide (TMZ). L'une des causes de résistance au traitement est l'expression de la 6-O méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT). La MGMT appartient aux mécanismes globaux de réparation de l’ADN et élimine les groupements alkyles ajoutés sur l'ADN. Cependant, l'action pharmacologique du TMZ, un agent alkylant, consiste en la méthylation de l'ADN pour détruire les cellules tumorales. L'action du TMZ est donc inhibée par la MGMT, ce qui pose un problème majeur car la moitié des patients atteints de GBM surexprime cette protéine. Afin d’améliorer la prise en charge des patients et son protocole standard, deux pistes ont été explorées : la délivrance locale grâce à des implants hydrogel et l’inhibition de la MGMT. Dans un premier temps, une plateforme de type hydrogel composé de nanocapsules lipidiques, réticulées par des liaisons covalentes, a été mise au point pour prolonger la libération de molécules actives. L’acide ursolique a ensuite été sélectionné pour sa capacité à inhiber la MGMT et a été formulé sous la forme de nanoprécipités. Son efficacité a ainsi été améliorée avec une meilleure inhibition de la MGMT et la sensibilisation au TMZ de cellules résistantes. Enfin ces nanoprécipités ont été inclus dans un hydrogel thermosensible permettant leur administration locale et prolongée. Ces approches novatrices pourraient permettre d'améliorer le pronostic et la qualité de vie des patients atteints de GBM, marquant une avancée significative dans la lutte contre cette tumeur cérébrale agressive.

Patients with glioblastoma (GBM) are currently treated according to the Stupp protocol, which includes radiotherapy and concomitant chemotherapy with temozolomide (TMZ). One of the causes of treatment resistance is the expression of O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT). MGMT is part of the main DNA repair mechanisms, and this protein removes alkyl groups from DNA. However, the pharmacological action of TMZ, an alkylating agent, involves adding methyl groups to DNA to destroy tumor cells. MGMT inhibits the action of TMZ, posing a major problem as half of GBM patients overexpress MGMT. To improve patient care, two avenues of enhancement to the standard protocol have been explored: local delivery through hydrogel implants and MGMT inhibition. First, a hydrogel platform composed of lipid nanocapsules cross-linked with covalent bonds, was developed to allow the sustained release of active molecules. Ursolic acid was then selected for its ability to inhibit MGMT and formulated into nanoprecipitates to enhance its efficacy. This led to improved MGMT inhibition and sensitization of resistant cells to TMZ. Finally, these nanoprecipitates were incorporated into a thermosensitive hydrogel for local and sustained administration. These innovative approaches could potentially improve the prognosis and quality of life for GBM patients, representing a significant advancement in the fight against this aggressive brain tumor