Etude in vivo des pré-DCs au cours de l'infection au VIH/SIV

In vivo study of pre-DCs during HIV/SIV infection

• Auteur / Autrice : Margaux Gardet
• Direction : Benoît Favier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 08/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Godot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elodie Segura, Jean-Daniel Lelièvre, Charles-Antoine Dutertre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Elodie Segura, Jean-Daniel Lelièvre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Précurseurs des cellules dendritiques

Macaque crabier

Déficit immunitaire

Cellules dendritiques

Virus de l'immunodéficience simienne

VIH (virus)

Mots clés libres

Siv

Pré-DCs

Vih

Dérégulation

CDCs

Macaque cynomolgus

Siv

Pre-DCs

CDCs

Hiv

Dysregulation

Cynomolgus macaque

Résumé

L'infection au VIH induit une dérégulation précoce des réponses immunitaires conduisant à des réponses adaptatives inefficaces associées à une progression de la maladie. À ce titre, les cellules dendritiques (cDCs) jouent un rôle majeur dans la détection des virus et la régulation des réponses immunitaires innées et adaptatives. Des analyses de haute dimension en cellule unique ont récemment mis en évidence une nouvelle sous-population de précurseurs circulants de cDCs appelées « pré-DCs ». Les pré-DCs peuvent produire des cytokines après stimulation in-vitro, mais également activer les lymphocytes T CD4+ par la présentation d'antigènes. Des études in vitro montrent également que les pré-DCs présentent une susceptibilité accrue à l'infection par le VIH. L'objectif de mes travaux de thèse vise à caractériser l'impact de l'infection au VIH sur la dynamique et les fonctions des pré-DCs in vivo. Pour cela, nous avons utilisé un modèle pré-clinique d'infection par le SIV. Dans un premier temps, j'ai réussi à caractériser l'équivalent humain des pré-DCs dans les différents tissus de ce modèle. Grâce à cette caractérisation j'ai, ensuite, pu analyser la dynamique et la fonction des pré-DCs au cours des différentes phases de l'infection par le SIV. Les résultats montrent que la quantité de pré-DCs diminue fortement dans le sang dès les premiers jours de l'infection. Cette diminution s'accompagne d'un recrutement des pré-DCs au sein des organes lymphoïdes secondaires qui persiste pendant la phase chronique. En outre, l'infection par le SIV inhibe l'expression de molécules de costimulation et du CMH-II par les pré-DCs ainsi que leur capacité à produire de l'IL-12 suite à une stimulation ex vivo. Au contraire, dans un modèle d'infection résolue par le SARS-Cov2, les pré-DCs expriment les molécules de costimulation nécessaire à l'induction des réponses immunitaires adaptatives en phase aigüe de l'infection. Au final, mes travaux apportent une meilleure compréhension des mécanismes de dérégulation des cellules dendritiques qui sont induits lors de la mise en place des réponses immunitaires dirigées contre le SIV/VIH.

HIV infection leads to an early deregulation of immune responses causing ineffective adaptive responses associated with disease progression. In this regard, dendritic cells (DCs) play a major role in virus detection and regulation of innate and adaptive immune responses. High-dimensional single-cell analyses have recently revealed a new subpopulation of circulating cDC precursors called "pre-DCs". pre-DCs can produce cytokines after in vitro stimulation but also activate CD4+ T cells by antigen presentation. In vitro studies also show that pre-DCs have an increased susceptibility to HIV infection. The aim of my PhD work was to characterize the impact of HIV infection on the dynamics and functions of pre-DCs in vivo. For this purpose, we used a pre-clinical model of SIV infection. In a first step, I succeeded in characterizing the human counterpart of pre-DCs in the different tissues of this model. Thanks to this characterization, I was able to analyze the dynamics and function of pre-DCs during the different phases of SIV infection. Our results show that the amount of pre-DCs strongly decreases in the blood from the first days of the infection. This decrease is accompanied by a recruitment of pre-DCs in secondary lymphoid organs that persists during the chronic phase. Furthermore, SIV infection inhibits the expression of costimulatory molecules and MHC-II by pre-DCs as well as their ability to produce IL-12 following ex vivo stimulation. On the contrary, in a model of infection resolving by SARS-Cov2, pre-DCs express the costimulatory molecules necessary for the induction of adaptive immune responses in the acute phase of the infection. In the end, these studies provide a better understanding of the mechanisms of dendritic cell deregulation that are induced during the establishment of immune responses directed against SIV/HIV.