Étude de la physiopathologie des formes héritable et induite d'hypertension pulmonaire

Study of the heritable and drug-induced pulmonary hypertension

• Auteur / Autrice : Bahgat Soilih abdoulkarim
• Direction : Frédéric Perros, Boris Manoury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 17/06/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Céline Demougeot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rozenn Quarck, Paul Mulder, Sophie Nadaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rozenn Quarck, Paul Mulder

Mots clés

Mots clés contrôlés

Léflunomide

Physiopathologie

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Hypertension artérielle pulmonaire

Maladie veino-Occlusive pulmonaire

Physiopathologie

Gcn2

Vasoréactivité

Léflunomide

Pulmonary arterial hypertension

Pulmonary veno-Occlusive disease

Pathobiology

Gcn2

Vasoreactivity

Leflunomide

Résumé

L'hypertension pulmonaire (HTP) est une condition hémodynamique et physiopathologique regroupant un ensemble de maladies cardio-pulmonaires définies par une élévation progressive de la pression sanguine dans l'artère pulmonaire à des valeurs anormales et pathologiques qui sont mesurées par cathétérisme cardiaque droit. L'HTP est répartie en cinq groupes dont l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L'HTAP est une maladie rare et sévère caractérisée par une augmentation progressive de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) induite par une occlusion des petites artères pulmonaires distales. Cette élévation de la RVP entraine une hypertrophie compensatrice du ventricule droit évoluant vers la dilatation et la défaillance cardiaque droite, et par la suite le décès du patient. De nombreux facteurs sont impliqués dans la pathogenèse de l'HTAP, notamment une prédisposition génétique, des facteurs environnementaux ou une dysfonction vasculaire. Cette thèse s'intéresse à la physiopathologie de la maladie veino-occlusive pulmonaire héritable (MVOPh, Groupe 1.6 des HTAP) liée à une mutation biallélique perte de fonction dans le gène EIF2AK4 et à l'HTAP induite par exposition à un immunosuppresseur, le léflunomide.

Pulmonary hypertension (PH) is a haemodynamic and pathophysiological condition comprising a group of cardiopulmonary diseases defined by a progressive rise in pulmonary artery blood pressure to abnormal and pathological values as measured by right heart catheterisation. PH is divided into five groups including pulmonary arterial hypertension (PAH). PAH is a rare and severe disease characterised by a progressive increase in pulmonary vascular resistance (PVR) induced by occlusion of the small distal pulmonary arteries. This increase in PVR leads to compensatory hypertrophy of the right ventricle, progressing to dilatation and right heart failure, and eventually death. Many factors are involved in the pathogenesis of PAH, including genetic predisposition, environmental factors or vascular dysfunction. This thesis focuses on the pathophysiology of heritable pulmonary veno-occlusive disease (hPVOD, PAH Group 1.6) linked to a biallelic loss-of-function mutation in the EIF2AK4 gene and PAH induced by exposure to the immunosuppressant leflunomide.