Architecture génétique de l'insuffisance ovarienne primitive : Nouveaux liens avec les Gènes de Méiose/Réparation de l’ADN, nouvelles voies moléculaires identifiées et implication pour une Médecine Personnalisée

Genetic Landscape of Primary Ovarian Insufficiency : New Links to Meiosis/DNA Repair Genes, New Molecular Pathways Identified and Implications for Personalized Medicine

• Auteur / Autrice : Abdelkader Heddar
• Direction : Micheline Misrahi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Humbert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Humbert, Odile Cohen-Haguenauer, Nadège Célia Darragi-Ravel, Reiner A. Veitia, Samir Hamamah, Claude Houdayer, Nathalie Massin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Odile Cohen-Haguenauer, Nadège Célia Darragi-Ravel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anémie de Fanconi

Syndrome héréditaire de cancer du sein et de l'ovaire

Réparation de l'ADN

Recombinaison homologue

Séquençage de l'exome entier

Méiose

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Insuffisance ovarienne prématurée

Immunité

Médecine personnalisée

Mots clés libres

Insuffisance ovarienne primaire

Séquençage de l'exome entier

Médecine personnalisée

NF-κB

Immunité

Régulation post-traductionnelle

Primary Ovarienne insufficieicny

Exome sequencing

Personnalized medicine

NF-kB

Immunity

Post- translational regulation

Résumé

L’insuffisance ovarienne primitive (IOP), problème de santé publique, atteint 1-3,7% des femmes avant 40 ans. Elle est responsable d’infertilité et de diminution de longévité. Nous avons pour la première fois impliqué BRCA2, gène majeur de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire, dans une IOP isolée confirmant le lien génétique entre infertilité et cancer. Nous avons développé un diagnostic génétique de haute performance dans 29.3% des cas d’une cohorte sans précédent de 375 IOP. Neuf nouveaux gènes sont impliqués dans la réparation d’ADN, ou dans de nouvelles voies : l’inflammation, la transcription/traduction et la mitophagie, et correspondent à de potentielles futures cibles thérapeutiques. La génétique permet une médecine personnalisée pour i) prévenir/guérir les comorbidités pour les gènes de susceptibilité aux tumeurs/cancers, ou pour les IOP syndromiques génétiquement révélés ii) prédire une réserve ovarienne résiduelle et donc un pronostic de fertilité.

Primary ovarian insufficiency (POI), a public health problem, affects 1-3.7% of women before the age of 40. It is responsible for infertility and reduced longevity. For the first time, we implicated BRCA2, a major predisposition gene for breast and ovarian cancer, in an isolated POI confirming the genetic link between infertility and cancer. We have developed high-performance genetic diagnosis in 29.3% of cases from an unprecedented cohort of 375 pateints. Nine new genes are involved in DNA repair, or in new pathways: inflammation, transcription/translation and mitophagy, and correspond to potential future therapeutic targets. Genetics enables personalized medicine to i) prevent/cure comorbidities for tumor/cancer susceptibility genes, or for genetically revealed syndromic POI ii) predict residual ovarian reserve and hence fertility prognosis.