Thèse soutenue

Développement de prodrogues antitumorales générant des phénanthridines cytotoxiques par cyclisation bioorthogonale in cellulo
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Auteur / Autrice : Hichem Maslah
Direction : Raphaël Labruère
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 11/02/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
référent : Faculté des sciences d'Orsay
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Paola Barbara Arimondo
Examinateurs / Examinatrices : Raphaël Labruère, Sébastien Papot, Dominique Guianvarc'h, Jean-Christophe Cintrat, Geneviève Estenne
Rapporteurs / Rapporteuses : Paola Barbara Arimondo, Sébastien Papot

Résumé

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L'inactivation pharmacologique des médicaments antitumoraux vis-à-vis des cellules saines est un facteur critique dans le développement de prodrogues. Généralement, les chimistes médicinaux greffent des motifs temporaires aux principes actifs antitumoraux existants afin de réduire autant que possible leur activité pharmacologique. Nous avons développé une plateforme où la structure de la prodrogue n’inclut pas le principe actif préexistant. Celle-ci est basée sur un précurseur synthétique inactif capable de générer l'agent cytotoxique par cyclisation bioorthogonale dans un environnement tumoral. En utilisant les phénanthridines comme composés modèles cytotoxiques, nous avons conçu des précurseurs biaryles à cycle ouvert qui génèrent des phénanthridines par imination bioorthogonale irréversible. Cette réaction a été déclenchée par des espèces réactives de l'oxygène, communément surproduites dans les cellules cancéreuses et ainsi capables de convertir une fonction ester de vinylboronate en une fonction cétone qui réagit avec une fonction aniline en attente. Nous avons préparé un précurseur inactif qui engendre une phénanthridine cytotoxique sur la lignée cancéreuse KB. De plus, la cinétique de cyclisation de cette prodrogue est extrêmement rapide (˂ 10 ms) dans des sphéroïdes de cellules vivante KB. Cette formation rapide permet de circonscrire l'action du médicament à la tumeur.