Apprentissage profond géométrique pour la bioinformatique structurale

Geometric deep learning for structural bioinformatics

• Auteur / Autrice : Vincent Mallet
• Direction : Michaël Nilges, Jean-Philippe Vert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique, omiques, bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Soutenance le 16/11/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Bio-Informatique structurale (2015-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michaël Nilges, Jean-Philippe Vert, Frédéric Cazals, Alessandra Carbone, Véronique Stoven, Karsten Borgwardt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Cazals, Alessandra Carbone

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Conception

Bioinformatique structurale

Apprentissage profond

Mots clés libres

Apprentissage profond géométrique

Drug design

Geometric deep learning

Structural bioinformatics

Drug design

Résumé

L'apprentissage automatique a permis plusieurs percées dans la gestion des données tabulaires, d'images ou de texte. Il a également commencé à aider la science, par exemple avec Alphafold, mais son application aux questions scientifiques n'est pas immédiate. Le premier défi consiste à modéliser des objets naturels avec des objets mathématiques représentés dans un ordinateur - comme des images - tout en respectant leurs propriétés physiques. Le deuxième défi est d'étendre les méthodes d'apprentissage à de nouveaux objets mathématiques et numériques avec plus de structure, un domaine de recherche connu sous le nom d'apprentissage profond géométrique. Avoir un éventail plus large d'objets mathématiques nous donne plus de liberté pour modéliser efficacement nos objets naturels pour l'apprentissage automatique. La biologie structurale est un domaine scientifique visant à comprendre le vivant en utilisant les structures tridimensionnelles de molécules importantes, disponibles grâce à des outils expérimentaux et informatiques. Ce domaine s'appuie donc sur des données structurées qui pourraient se prêter à l'apprentissage automatique si les deux défis ci-dessus étaient relevés. Parmi les principales applications de la biologie structurale figure la découverte de médicaments, qui vise à trouver de potentiels médicaments dans un vaste espace de composés chimiques. Dans l'approche centrée sur les cibles thérapeutiques, les structures tridimensionnelles de celles-ci sont utilisées pour sélectionner ces potentiels médicaments. Cette approche pourrait être révolutionnée par l'utilisation de l'apprentissage profond géométrique. Nous commençons par un apport méthodologique qui permet de respecter la structure des molécules d'ADN représentées sous forme de chaînes de caractères. En effet, une telle représentation néglige la symétrie du brin complémentaire qui découle de l'appariement des deux brins de l'ADN. En utilisant la théorie de l'équivariance, nous caractérisons la classe de modèles d'apprentissage automatique qui respectent cette structure supplémentaire. Nous montrons empiriquement qu'utiliser cette classe de modèles améliore la précision de la prédiction de la liaison des facteurs de transcription. Nous préconisons ensuite l'utilisation d'un type spécifique de graphe pour représenter l'ARN en conjonction avec des méthodes d'apprentissage profond pour les graphes. Ce type spécifique de graphes est une représentation gros-grain et discrète introduite par les biochimistes il y a vingt ans. Nous montrons que l'utilisation de cette représentation est supérieure à l'utilisation de graphes de base et suffisante pour extraire un signal pertinent pour la découverte de médicaments ciblant l'ARN. De plus, nous pouvons tirer parti de ce cadre d'apprentissage pour détecter efficacement des motifs structuraux dans l'ARN, en relâchant les contraintes imposées à ces motifs par les outils préexistants. Nous avons publié un package pour utiliser cette représentation dans les applications d'apprentissage automatique. Enfin, nous présentons trois outils pour aider à la découverte de médicaments centrés sur les cibles thérapeutiques qui reposent sur l'apprentissage automatique. Nous proposons un outil dédié à la recherche de sites de liaison aux sites d'interaction protéine-protéine en prédisant simultanément la liaison aux petites molécules et aux protéines. Nous proposons également un outil pour regrouper efficacement les conformations d'une trajectoire de dynamique moléculaire, permettant la sélection de conformations représentatives pertinentes. Enfin, nous proposons une méthode qui génère des populations de composés avec une affinité accrue pour une cible donnée.

Machine learning has enabled several breakthroughs in tabular, image and text data management. It has also started to help science, for instance Alphafold, but its application to scientific questions is not necessarily straightforward. The first challenge is to model natural objects as mathematical objects that can exist in a computer - like pictures - while respecting their physical properties. The second challenge is to expand machine learning methods to work on mathematical and numerical objects with more structure, in a field known as geometric deep learning. Having a wider range of mathematical objects gives us more freedom to efficiently represent our natural objects for machine learning. Structural biology is a scientific field aiming at understanding life by using the 3D structures of important molecules, available thanks to experimental and computational tools. This field thus relies on structured data that could be amenable to machine learning if the two challenges above were addressed. Among the major applications of this structural biology is drug discovery that aims at finding potential drugs in a vast space of chemical compounds. In the target-centric approach, the 3D structures of target molecules are used to select these promising compounds. This approach could be revolutionized by the use of geometric deep learning. We start by a methodological contribution that helps respect the structure of DNA molecules represented as strings. Indeed, such representation traditionally overlooks the reverse-complement symmetry that stems from the double-stranded nature of DNA. By using the theory of equivariance, we characterize the class of machine learning models that respect this additional structure. We empirically show that using this class of models enhances the accuracy of the prediction of transcription factor binding. We then advocate for the use of a specific type of graph to represent RNA in conjunction with deep learning methods for graphs. This specific type of graph is a coarsened, discrete representation that was introduced by biochemists twenty years ago. We show that using this representation is superior to using basic graphs and sufficient to extract a signal relevant to RNA drug discovery. Moreover, we can leverage this learning framework to efficiently detect structural motifs in RNA, relaxing constraints imposed on these motifs by pre-existing tools. We release a package to use this representation in machine learning applications. Finally, we introduce three tools to help target-centric drug discovery that rely on machine learning. We offer a tool that is dedicated to finding the binding sites at protein-protein interaction sites by simultaneously predicting small-molecules and protein binding. We also propose a tool to efficiently cluster together conformations from a molecular dynamics trajectory, enabling for selection of relevant representative conformations. Lastly, we propose a method that iteratively generates populations of compounds with higher and higher predicted affinity to a given target.