La détection urinaire des médicaments cardiovasculaires : développement pharmacologique et utilisation pour la maitrise de l'adhésion médicamenteuse dans la prise en charge de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque

Urinary detection of cardiovascular drugs : pharmacological development for the management of treatment adherence in hypertension and heart failure

• Auteur / Autrice : Benjamin Kably
• Direction : Pierre Boutouyrie, Michel Azizi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 19/01/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Paris ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Alexandre Persu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Persu, Marie-Paule Schneider Voirol, Delphine Allorge
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Paule Schneider Voirol, Delphine Allorge

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

Analyse d'urine

Médicaments de l'appareil cardiovasculaire

Hypertension artérielle

Insuffisance cardiaque

Patients -- Coopération

Mots clés libres

Observance

Hypertension artérielle

Pharmacologie

Treatment adherence

Hypertension

Pharmacology

Résumé

L'apport récent d'outils d'évaluation de l'observance aux traitements, enjeu de santé publique majeur, a permis de mieux en saisir l'ampleur notamment dans l'hypertension artérielle (HTA). Ces outils sont souvent de nature subjective ou indirecte. Une méthode analytique de screening urinaire des médicaments cardiovasculaires (SUCV) par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse a été développée dans notre laboratoire puis testée dans des essais thérapeutiques et validée pour évaluer l'observance dans l'HTA. L'objectif de cette thèse est de répondre aux problématiques posées par la poursuite du développement du SUCV, autour de trois questions spécifiques. (i) La constitution d'un panel représentatif des prescriptions est un défi au regard de l'arsenal pharmacologique disponible et des molécules aux caractéristiques défavorables (faible élimination urinaire, détectabilité). Nous proposons des solutions pratiques pour diminuer la complexité du SUCV. (ii) La positivité de détection ne se base actuellement que sur les limites de quantification. Nous postulons qu'il est possible d'exploiter les concentrations urinaires pour établir des « seuils de positivité » de l'observance, basés sur des estimations pharmacocinétiques. (iii) Nous proposons d'évaluer l'application en routine du SUCV dans l'HTA et de l'étendre à d'autres pathologies cardiovasculaires. Trois molécules (diltiazem, eplérénone, nébivolol) et un métabolite (OH-nébivolol, avec étape pré-analytique de digestion enzymatique) ont été ajoutées au panel. L'ajout de l'acétyl-Ser-Asp-Lys-Pro a été validé après avoir montré qu'il était un biomarqueur de l'observance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion. L'analyse des concentrations urinaires a permis d'établir des seuils « observationnels » de l'observance. L'utilisation du SUCV en routine dans l'HTA a été évalué via une 1ère phase de libre prescription et une 2ème de systématisation. L'observance était de 48.7% en phase 1 et 84.8% en phase 2. Les résultats de phase 1 sont conformes à la littérature sur l'HTA résistante (HTA-R). En phase 2, la proportion d'inobservants a diminué, les patients présentant des pressions artérielles et un nombre de prescriptions inférieurs. Dans les deux phases, l'observance était associée au contrôle tensionnel. Une inobservance plus importante à certains diurétiques a été notée, s'expliquant par des effets indésirables ou par une sensibilité analytique moindre. Enfin, le SUCV a été appliqué à plusieurs protocoles de recherche. Deux essais évaluant la dénervation rénale dans l'HTA-R. L'essai DENER-HTN où l'on a retrouvé une faible observance à 12 mois (57.1% et 58.3%, bras «dénervation» et contrôle respectivement), dans la lignée des résultats précédemment publiés à 6 mois. À 48 mois, l'augmentation de la proportion d'observants a mis en exergue la faculté de ces patients à adhérer à la prise en charge (et inversement). L'essai RADIANCE-TRIO où l'efficacité de la dénervation a été démontrée à 2 mois par une baisse de PAS de -8.0 contre -3.0 mmHg dans le groupe contrôle. L'observance était de 79% à l'inclusion et de 82% à 2 mois illustrant l'adhésion au traitement médicamenteux (combinaison fixe triple). Le protocole PACIFIC mené sur l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEP), en cours de recrutement, où les résultats préliminaires montrent une observance importante de 91%. Enfin, l'essai ARCADE mené sur le syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire, où les résultats préliminaires ont montré une observance au céliprolol importante (de 85.7% à 95.2% de l'inclusion à 2 ans). En conclusion, ce travail de thèse a permis de d'étoffer l'outil de SUCV, d'en approfondir la compréhension, notamment en améliorant sa sensibilité et spécificité diagnostique, de simplifier tout en étendant son panel, et enfin de l'étendre à d'autres pathologies. De nombreuses perspectives sont envisagées, notamment l'extension à d'autres pathologies et l'apport des nouvelles matrices sèches.

The recent development of tools for the assessment of adherence to treatment, a major public health issue, has made it possible to better understand this problematic, particularly in hypertension. However most of these tools are subjective or indirect in nature. An analytical method for the urinary screening of cardiovascular drugs (USCVD) by liquid chromatography coupled to mass spectrometry was developed in our laboratory and validated for the assessment of adherence in hypertention. The aim of this thesis is to address the issues raised by the further development of the USCVD, around three specific questions. (i) The constitution of a detection panel representative of prescriptions is a challenge, regarding the large therapeutic arsenal and molecules showing unfavorable characteristics (low urinary elimination, low detectability). We propose practical solutions to reduce the complexity of the method. (ii) The positivity of detection is only based on the limits of quantification. We postulate that it is possible to analyze the urinary concentrations obtained with the screenings to establish "positivity thresholds" based on pharmacokinetic estimates. (iii) We propose to evaluate the application of the USCVD in routine practice for hypertension and to extend it to other cardiovascular diseases. Three molecules (diltiazem, eplerenone, nebivolol) and one metabolite (OH-nebivolol, with a pre-analytical enzymatic digestion step) were added to the panel. The addition of acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro was also validated after having shown that it was a reliable biomarker of the intake of angiotensin-converting enzyme inhibitors. The analysis of urinary concentrations allowed the establishment of "observational" thresholds for adherence. The use of the USCVD in routine practice in hypertension was evaluated in two successive phases. A 1st phase where the screening was left free of prescription and a 2nd where the screening was systematized. Adherence levels were 48.7% in phase 1 and 84.8% in phase 2. The results obtained in phase 1 are in line with the literature on resistant hypertension. In phase 2, the proportion of non-adherent patients decreased, with patients having lower blood pressure (BP) and fewer prescriptions. In both phases, adherence was associated with BP control. Non-adherence was greater with some diuretics which may be explained by adverse events or lower analytical sensitivity. Finally, the screening was applied to several research protocols. Two clinical trials evaluating renal denervation in resistant hypertension. The DENER-HTN trial, where we found a low level of adherence at 12 months (57.1% and 58.3%, "denervation" and "control" arms respectively), in line with the previously published results at 6 months. At 48 months, the increased proportion of adherent patients highlighted the ability of these patients to adhere to the treatment (and vice versa). The RADIANCE-TRIO trial, in which the efficacy of denervation was demonstrated at 2 months by a decrease in systolic BP of -8.0 vs -3.0 mmHg in the control group. Adherence levels were 79% at baseline and 82% at 2 months, illustrating the benefits of using a single pill combination. The PACIFIC protocol, led in heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), where preliminary results showed a high adherence level (91%). Finally, the ARCADE trial, led in vascular Ehlers-Danlos syndrome, where preliminary results showed high adherence levels to celiprolol (85.7% to 95.2% from baseline to 2 years). In conclusion, this work has allowed to expand the USCVD tool, to deepen its understanding, notably by improving its diagnostic accuracy, to simplify it while extending its panel, and finally to extend it to other pathologies. Many perspectives are considered, from the contribution of new dry matrices to the extension to other pathologies.