Impact de l'inflammation sur les complications post-procédurales du TAVI : rôle des monocytes et de l'hématopoïèse clonale de signification indéterminée

Impact of inflammation on post procedural complications after TAVR : role of monocytes and clonal hematopoiesis of indeterminate potential

• Auteur / Autrice : Fanny Lassalle
• Direction : Annabelle Prado Dupont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie, Génétique, Hématologie, Immunologie
• Date : Soutenance le 20/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète (Lille) - Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011
• Jury : Président / Présidente : Sophie Susen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Oury, Flavien Vincent
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chloé James, Cécile Oury

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Monocytes

Hématopoïèse

Sténose aortique

Inflammation

Monocytes

Hématopoïèse

Rétrécissement aortique

TAVI (médecine)

Mots clés libres

Hématopoïèse clonale

Inflammation

Monocytes

Tavi

Clonal hematopoiesis

Inflammation

Monocytes

Tavr

Résumé

Le remplacement de la valve aortique par voie percutanée (TAVI) ou chirurgicale classique représente aujourd'hui l'unique option thérapeutique pour le traitement de la sténose valvulaire aortique (SVA) sévère, valvulopathie la plus fréquente chez le sujet âgé associée à une morbi-mortalité importante en l'absence de prise en charge. Malgré une amélioration significative du pronostic du patient et de sa qualité de vie, le TAVI reste associé à des complications post-procédurales (hémorragies, thromboses, décès) dont les mécanismes sont encore méconnus. Quelques biomarqueurs, notamment d'inflammation, ont été proposés pour prédire le pronostic des patients après TAVI mais leurs performances restent limitées. Acteurs essentiels des processus d'immunothrombose, les monocytes pourraient être impliqués dans les mécanismes de ces complications. Des études récentes ont établi des associations entre les 3 sous-populations monocytaires sanguines et les maladies cardiovasculaires avec une valeur pronostique de la répartition de ces différentes sous-populations monocytaires. L'hématopoïèse clonale de signification indéterminée (CHIP) apparaît aussi comme un nouveau facteur de risque lié à l'âge des maladies cardiovasculaires. La première partie de ce travail avait pour objectif d'étudier le profil inflammatoire et la modulation du phénotype des monocytes circulants lors de la procédure TAVI et leur association avec les complications post-procédurales (hémorragies, thromboses, décès). Ainsi, nous avons étudié l'évolution des concentrations circulantes des différentes sous-populations monocytaires et celle du transcriptome des monocytes avant (J0) et 24 heures après le TAVI (J1) dans une cohorte de patients avec SVA sévère suivie pendant 3 ans. Nous avons observé une augmentation des concentrations circulantes des monocytes classiques et intermédiaires à J1 par rapport à T0 et une association significative entre des concentrations élevées de monocytes intermédiaires à T0 et une survie globale diminuée 3 ans après le TAVI. Nous avons aussi montré que le TAVI a un impact sur le transcriptome des monocytes, avec la surexpression de gènes impliqués dans les fonctions monocytaires et macrophagiques après TAVI. Dans une deuxième partie, nous avons mis en évidence dans une cohorte de 258 patients que la SVA était associée à un large profil mutationnel de CHIP et que les mutations dans le gène TET2 étaient de mauvais pronostic, avec une survie globale significativement diminuée à 5 ans après TAVI.

Surgical or transcatheter aortic valve replacement (TAVR) are the only therapeutic option for the treatment of severe aortic valve stenosis (AVS), the most common valvular disorder in the elderly with significant morbidity and mortality when left untreated. Despite a clear improvement in the patient's prognosis and quality of life, TAVR remains associated with significant post procedural complications (bleeding, thrombosis, death) whose mechanisms are still unknown. Some biomarkers, especially related to inflammation, have been proposed to predict patient's prognosis after TAVR but their performances remain limited. Main actors of immunothrombosis, monocytes might be implicated in the mechanisms of these complications. Recent studies have reported associations between variations in the blood repartition of the 3 monocyte subsets and cardiovascular diseases. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) also appeared as a new novel age-related risk factor for cardiovascular diseases. The first aim of this thesis work was to study the inflammatory profile and the modulation of the phenotype of circulating monocytes during TAVR, in order to better understand the mechanisms of the post procedural complications. In this first part, we studied the evolution of the circulating concentrations of monocyte subsets and the monocytes' transcriptome before and after TAVR in a cohort of severe AVS patients followed during 3 years. We observed an increase in the concentrations of classical and intermediate monocytes on day 1 after TAVR in comparison with baseline, with a significant association between a high concentration of intermediate monocytes at baseline and a reduced global survival 3 years after TAVR. We also observed that TAVR has an impact of the monocytes' transcriptome with an overexpression of genes implicated in monocyte and macrophage functions after TAVR. In the second part, we showed that AVS was associated with a large mutational spectrum of CHIP in a cohort of 258 patients and that TET2 was associated with a poor prognosis for patients carrying a mutation, with a global survival significantly reduced 5 years after TAVR.