Auteur / Autrice : | Virgyl Camberlein |
Direction : | Rébecca Déprez-Poulain, Anna Hirsch |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique |
Date : | Soutenance le 10/01/2022 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2022-....) en cotutelle avec Universität des Saarlandes |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Médicaments et Molécules pour agir sur les Systèmes Vivants (Lille) - Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 |
Jury : | Président / Présidente : Nicolas Lebègue |
Examinateurs / Examinatrices : Matthias Engel | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Myriam Seemann, Christian Ducho |
Résumé
La synthèse guidée par la cible de ligands protéiques est une stratégie innovante pour découvrir des composés bioactifs. En particulier, la Kinetic Target-Guided Synthesis (KTGS) and the Dynamic Combinatorial Chemistry (DCC) ont permis, ces dernières années, de découvrir des ligands originaux pour des cibles thérapeutiques mal explorées, ce qui a permis de lancer des projets de découverte de médicaments. Ce projet de thèse vise à utiliser la KTGS pour découvrir, puis optimiser des ligands de deux classes de métalloenzymes que sont les aminopeptidases du réticulum endoplasmiques (ERAP) et l’élastase LasB de la bactérie Pseudomonas aeruginosa. Les ERAPs (1 et 2) participent au processus de maturation des antigènes. Ces enzymes clivent les précurseurs peptidiques en peptides antigéniques matures afin que ceux-ci disposent d’une taille optimale pour leur complexation au complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et ainsi initient ou non la réponse immunitaire adaptative. Les niveaux d’expression de ces protéases ainsi que des polymorphismes d’un seul nucléotide ont été associé au développement de cancers et de maladies auto-immunes. Ainsi, la modulation de ces enzymes permettrait de lutter contre les pathologies associées au système immunitaire. P. aeruginosa est une bactérie Gram negative dotée d’une virulence et d’une résistance aux antimicrobiens remarquable. Aujourd’hui, la résistance aux antibiotiques représente un enjeu de santé publique majeur et il y a un besoin urgent en nouvelles thérapeutiques. Afin de satisfaire ce besoin, de nouvelles stratégies sont apparues comme celle consistant à cibler la virulence des bactéries afin de « désarmer » celles-ci. LasB représente une cible thérapeutique de choix de par sa localisation extracellulaire et ses implications physiopathologiques (colonisation, invasion, évasion à la réponse immunitaire, formation de biofilm, etc.). Bien qu'il y ait un besoin médical évident non satisfait dans ces deux aires thérapeutiques, aucun modulateur des ERAPs ni de LasB n'a atteint le marché. Ainsi, l’utilisation de la stratégie KTGS suivie de phases d’optimisation nous ont permis d’identifier et optimiser de nouvelles familles de ligands de ces enzymes. Ces composés peuvent être considérés comme des leads prometteurs puisqu’ils présentent des affinités nanomolaires pour leurs cibles respectives, des profils de sélectivité et de toxicité ainsi que des propriétés physicochimiques remarquables.