Thèse soutenue

L’imagerie nucléaire de l’hypoxie in vivo comme biomarqueurs prédictifs et outil de suivi de la réponse aux thérapies anti-VEGF dans la fibrose pulmonaire idiopathique
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Auteur / Autrice : Julie Tanguy
Direction : Françoise GoirandPierre-Simon Bellaye
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance le 23/09/2022
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
Jury : Président / Présidente : Carmen Garrido
Examinateurs / Examinatrices : Audrey Joannes
Rapporteurs / Rapporteuses : Emilie Boncoeur, Christophe Guignabert

Mots clés

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Résumé

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La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie chronique, évolutive et mortelle d'origine inconnue. En France, elle figure parmi les pathologies interstitielles (PI) les plus fréquentes et touche 4400 nouvelles personnes chaque année. La FPI est caractérisée par des mécanismes de cicatrisation dérégulés qui induisent l'accumulation de grandes quantités de collagène dans le tissu pulmonaire et provoquent une désorganisation de l'architecture alvéolaire. Elle se manifeste par une détérioration progressive de la fonction respiratoire, conduisant en quelques années à une insuffisance respiratoire chronique puis au décès. Le taux de survie de la fibrose pulmonaire idiopathique est inférieur à celui de nombreux cancers avec une survie médiane de 2 à 5 ans à partir du diagnostic. Cette pathologie, dont le principal facteur de risque outre les facteurs génétiques et environnementaux (cigarette, pollution, etc.) reste l’âge, se manifeste rarement avant 60 ans. Malgré les avancées thérapeutiques récentes réalisées dans le domaine de la fibrose, la FPI reste une maladie incurable et létale. La prise en charge tardive des patients, la complexité du diagnostic et le manque de solutions thérapeutiques et diagnostiques précoces sont autant de points qui expliquent la mortalité associée à cette pathologie. Aujourd’hui, il reste crucial de continuer à identifier les acteurs cellulaires et moléculaires du développement de la FPI afin, d’une part, de développer de nouveaux traitements inhibiteurs et d’autre part, de mettre au point de nouveaux outils diagnostiques plus précoces. Dans ce contexte, l’étude du rôle des protéines de choc thermique HSPB5 et HSP90 dans la FPI ainsi que des marqueurs de l’hypoxie pourraient apporter de nouvelles solutions thérapeutiques et diagnostiques. L'imagerie de la FPI est en pratiquelimitée à la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT). Cet examen reste souvent insuffisant pour un diagnostic définitif de la maladie et a un impact limité sur la décision thérapeutique et la prise en charge des patients. L'hypoxie pulmonaire est une caractéristique importante de la FPI, mais son rôle sur la progression de la maladie reste méconnu. Ainsi à l’aide d’un modèle préclinique de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine nous avons déterminé in vivo que l’imagerie de l'hypoxie au 18FFMISOpouvait constituer un biomarqueur prédictif de la progression de la maladie et de l'efficacité des traitements par rapport à un autre marqueur utilisé en clinique le 18F-FDG. Nous avons également montré in vivo dans notre modèle murin que l’administration d’un inhibiteur (le NCI-41356) de HSPB5, une protéine de choc thermique de bas poids moléculaire connue pour être impliquée dans le développement de la fibrose, permet de réduire la fibrose en modulant l’expression de plusieurs facteurs pro-fibrotiques dont le TGF-Beta;. De plus, nous avons montré qu’inhiber la protéine HSP90, surexprimée à la fois au niveau circulant et au sein des tissus fibrotiques des patients atteints de FPI, présente un potentiel intérêt théranostique.En conclusion, ce travail de thèse a permis de caractériser un potentiel traceur radiopharmaceutique précoce et prédictif de l’évolution de la fibrose pulmonaire ainsi que le rôle anti-fibrotique d’un inhibiteur chimique de la voie canonique du TGF-Beta;. Par ailleurs nous espérons que nos résultats concernant la protéine HSP90 pourraient permettre d’envisager l’utilisation théranostique d’anticorps recombinant dirigés contre HSP90 dans le contexte de la FPI.