Étude des conséquences neurophysiologiques de l'ouverture de la barrière hématoencéphalique par sonoporation

Neurophysiological consequences of acoustically-mediated blood-brain barrier opening

• Auteur / Autrice : Antoine Presset
• Direction : Jean-Michel Escoffre, Lydie Nadal-Desbarats
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 05/10/2022
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et cerveau (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Claude Viaud-Massuard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyril Lafon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gildas Bertho, Guylène Page

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prévention

Neuro-inflammation

Microbulles

Métabolisme

Arginine

Système sérotoninergique

Transmission nerveuse

Métabolomique

Transcriptome

Neurophysiologie

Barrière hématoencéphalique

Sonoporation

Mots clés libres

Jonctions serrées

Metabolomique

Sonoporation

Barrière hémato-Encéphalique

Neurotransmission

Neuroinflammation

Tight junction

Acoustically-Mediated opening

Neurotransmission

Blood-Brain barrier

Metabolomics

Sonoporation

Résumé

Au cours de ces dernières années, chercheurs et cliniciens ont accordé une attention particulière à la technique innovante dite de sonoporation comme méthode non-invasive et ciblée de délivrance intracérébrale de molécules thérapeutiques. La sonoporation est un processus par lequel l'activation des microbulles par ultrasons à proximité de la barrière hématoencéphalique (BHE) augmente transitoirement sa perméabilité, et permet l'extravasation et la pénétration de molécules thérapeutiques dans le tissu cérébral. Bien que des études translationnelles démontrent l'efficacité de la sonoporation dans le traitement de tumeurs cérébrales, les conséquences neurophysiologiques de la perméabilisation de la BHE demeurent à ce jour peu connues. En effet, la démonstration de son innocuité n'est pas complétement établie et est soumise à de nombreuses conditions. Dans ces travaux de thèse, nous émettons l'hypothèse que cette technologie pourrait moduler la neurotransmission et induire une neuroinflammation, neutralisant ainsi l'efficacité des molécules thérapeutiques, et causant potentiellement des effets indésirables graves. Cette thèse a pour objectif d'étudier les conséquences neurophysiologiques de la perméabilisation de la BHE par sonoporation à court, à moyen et à long terme en utilisant des approches de transcriptomique, de métabolomique et d'histologie. Pour atteindre cet objectif, nous avons développé un modèle animal de la perméabilisation de la BHE du striatum par sonoporation chez le rat. Les tissus cérébraux, le liquide cérébrospinal, le sérum sanguin et les urines ont été prélevés chez les animaux avant et après sonoporation. Les résultats histologiques n'ont pas montré de dommage sévère et irréversible. Les résultats de transcriptomique suggèrent l'apparition d'une réponse spécifique relative à une hypoxie transitoire et à l'activation du système immunitaire. Les résultats métabolomiques ont montré une perturbation générale des voies métaboliques dans l'ensemble des matrices biologiques explorées. Leurs cinétiques d'apparition et de résolution varient selon le compartiment biologique. L'analyse des voies métaboliques montre l'implication du métabolisme de l'arginine et de ceux qui lui sont associés. De plus, le dosage des dérivés du tryptophane suggère l'induction d'une neuroinflammation d'origine vasculaire et la déstabilisation de la neurotransmission sérotoninergique. Ce projet de thèse constitue le premier travail de mise en application de méthodes exploratoires métabolomiques dans le cadre de la détermination des conséquences métaboliques de l'ouverture de la BHE par sonoporation.

In recent years, researchers and clinicians have paid attention to the innovative technique termed sonoporation as a non-invasive and targeted method for the intracerebral delivery of therapeutic molecules. Sonoporation is a process by which ultrasound activation of microbubbles (MB) in the vicinity of the blood-brain barrier (BBB) transiently increases its permeability and allows extravasation and penetration of therapeutics into brain tissue. Although translational studies showed the efficacy of sonoporation in the treatment of brain tumors, the neurophysiological consequences of BBB permeabilization remain poorly understood. Indeed, the demonstration of its safety is not completely proved and is conditioned by several considerations. In this work, we hypothesize that MB-assisted ultrasound could modulate neurotransmission and induce neuroinflammation, thus alleviating the efficacy of therapeutics, and potentially causing severe adverse effects. The aim of this PhD project is to study the neurophysiological consequences of acoustically-mediated BBB opening within a short, medium, and long-term using transcriptomic (RNAseq), metabolomic and histological approaches. To achieve this goal, we developed a model of acoustically-mediated BBB opening in the rat striatum. Brain tissue, cerebrospinal fluid, blood serum, and urine were collected from animals before and after sonoporation. Histological findings did not show severe and irreversible damage. Transcriptomic results suggest the appearance of a specific response related to transient hypoxia and immune system activation. Metabolomic results showed a general disruption of metabolic pathways in all explored biological matrices. Kinetics of perturbation appearance and their resolution depend on the biological compartment. Analyses of metabolic pathways showed the involvement of arginine and arginine-associated metabolisms. Also, tryptophan derivate dosages revealed the induction of vascular-mediated neuroinflammation and disruption of serotoninergic neurotransmission. This PhD project is the first application of exploratory metabolomic methods to find the metabolic consequences of acoustically-mediated BBB opening.