Effet de l'exposition chronique à l'interleukine-1 bêta sur la cognition et la réponse aux cassures double-brin de l'ADN dans les neurones

Impact of chronic exposure to cytokine Interleukin-1β on cognition and on DNA double-strand break response in neurons

• Auteur / Autrice : Benjamin Schmitt
• Direction : Elsa Suberbielle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/10/2022
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Toulouse ; 2021-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elsa Suberbielle, Roland Liblau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chantal Mathis, Luc Buée, Stéphane Hunot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alzheimer, Maladie d'

Cassures double-brin de l'ADN

Interleukine 1

Mots clés libres

Interleukine-1 bêta

Inflammation chronique

Comportement

Cassures de l'ADN

Epigénétique

Neurone

Interleukin-1 beta

Chronic Inflammation

Behavior

DNA breaks

Epigenetic

Neuron

Résumé

De nombreuses maladies neurologiques chroniques, qu'elles soient neuropsychiatriques ou neurodégénératives, partagent des perturbations similaires de la fonction neuronale, de l'humeur et de la mémoire. Elles ont également en commun la présence d'une inflammation chronique à bas bruit. L'interleukine-1 bêta (IL-1bêta) est une cytokine pro-inflammatoire qui est présente à bas-bruit dans le plasma et le cerveau au cours de nombreuses maladies neuroinflammatoires et neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer (MA). Alors que ses mécanismes d'action sur le fonctionnement neuronal et glial sont relativement bien décrits dans le contexte d'inflammation aigüe, notamment au cours de traumatismes ou du syndrome fébrile qui accompagne les infections résolutives, la contribution précise de l'IL-1bêta aux troubles du comportement observés dans des maladies chroniques reste inconnue. L'épigénétique neuronale joue un rôle clef dans la fonction et l'adaptation de réponse du cerveau à son environnement, et contribue de manière critique aux mécanismes qui sous-tendent l'apprentissage et la mémoire. La réponse aux cassures double-brin de l'ADN (CDB) est désormais connue comme un acteur clé de l'épigénétique neuronale, impliquée dans les processus cognitifs. Au cours de la MA, les CDB s'accumulent anormalement dans les neurones. A ce jour, le rôle des cytokines proinflammatoire dans la régulation de l'épigénétique neuronale n'a pas été étudié. Dans ce contexte, l'objectif central a été de déterminer si l'exposition chronique à l'IL-1bêta pouvait contribuer aux déficits de mémoire comme ceux retrouvés au cours de maladies neuroinflammatoires chroniques, et cela, en dérégulant la réponse aux DSB. A l'aide de pompes osmotiques implantées en sous-cutané chez la souris, nous avons montré que l'exposition chronique à l'IL-1bêta perturbe la mémoire spatiale et cela de manière rémanente puisque ces effets persistent après l'arrêt de son infusion. L'exposition chronique à l'IL-1bêta entraine l'accumulation de CDB dans les neurones de l'hippocampe sans impacter l'environnement glial ni la neurogénèse adulte. A l'aide de modèles transgéniques de souris, nous avons aussi déterminé que ces troubles nécessitent l'activation du récepteur IL-1R1 et la signalisation des CDB dans les neurones excitateurs de l'hippocampe. Ces résultats permettent donc de mieux comprendre des mécanismes impliqués dans les effets sur la cognition d'un des médiateurs de la neuroinflammation chronique à bas bruit. De cette manière, ils ouvrent des perspectives quant à l'identification de nouvelles cibles permettant de bloquer les effets délétères de l'inflammation chronique, qui pourrait être utilisées dans le cadre de nombreuses maladies neurologiques chroniques.

In many chronic neurological diseases, such as neuropsychiatric or neurodegenerative disorders, similar alterations of neuronal function, mood and memory are shared. They also share a chronic low-grade inflammatory process. Mild increases in plasma and brain levels of Interleukin-1 bêta (IL-1bêta), a pro-inflammatory cytokine, are detected in the course of several neuroinflammatory and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD). Unlike in the context of acute inflammation, notably during trauma or the sickness behavior syndrome that accompanies resolving infections, whereby its mechanisms of action on neuronal and glial function are well described, the precise contribution of IL-1bêta to behavioral alterations observed in chronic inflammation remains unknown. Neuronal epigenetics plays a key role in the function and adaptive response of the brain to its environment, and critically contributes to the mechanisms underlying learning and memory. DNA double-strand breaks (DSB) response is now considered as a key player in neuronal epigenetics, involved in cognitive processes. In AD, DSB accumulate abnormally in neurons. Yet, the contribution of pro-inflammarory cytokines to neuronal epigenetics hasn't been studied. In this context, the main goal of this thesis project was to determine whether chronic exposure to IL-1bêta could contribute to memory deficits such as those found in chronic neuroinflammatory diseases, by deregulating the DSB response. Using subcutaneously implanted osmotic pumps in mice, we showed that chronic exposure to IL-1bêta causes long-lasting disruption of spatial memory, since these effects persist after the exposure stopped. Chronic exposure to IL-1bêta causes DSB to accumulate in hippocampal neurons without impacting glial cells numbers or activation nor adult neurogenesis. Using transgenic mouse models, we found that IL-1bêta-induced impairment could be prevented by suppressing IL-1R1 receptor activation or DSB signaling in hippocampal excitatory neurons. Our results shed light on mechanisms involved in the deleterious impact on cognition of one of the major mediators of chronic low-grade neuroinflammation. Thus, they provide new perspectives for the identification of targets that could be useful to inhibit the deleterious effects of chronic inflammation, and could be used in the context of many chronical neurological diseases.