Rôle de la leucine-rich alpha-2 glycoprotein 1 (LRG1) dans le développement de complications de plaque

Role of leucine-rich alpha-2 glycoprotein 1 (LRG1) in the development of plaque complications

• Auteur / Autrice : Lucile Grzesiak
• Direction : Muriel Laffargue, Julie Klein
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Maladies métaboliques et cardiovasculaires
• Date : Soutenance le 11/03/2022
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Toulouse ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Castan-Laurell
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benoit Pourcet, Olivier Meilhac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Athérosclérose

Protéine LGI1

Mots clés libres

LRG1

Cellule musculaire lisse vasculaire

TGF beta

Calcification

Athérosclérose

LRG1

Vascular smooth muscle cell

TGF beta

Calcification

Atherosclerosis

Résumé

L’athérosclérose est l’une des premières causes des maladies cardiovasculaires. Le développement de complications de plaque telles que la calcification et l’angiogénèse intra-plaque influence grandement la stabilité de la plaque et donc le pronostic vital du patient. Certains facteurs de risque sont connus pour expliquer le développement de ces complications comme le diabète ainsi que la maladie rénale chronique. Cependant, tous les mécanismes impliqués ne sont à ce jour pas élucidés. Il est donc essentiel de comprendre quels sont les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la progression de ces lésions. Dans une étude préliminaire et dans la littérature, il a été montré que la LRG1 (leucine-rich α-2 glycoprotéine 1) s’accumulait dans le plasma de patients atteints de diabète de type II mais également dans un contexte de maladie rénale chronique. En premier lieu, nous avons démontré une élévation plasmatique de la LRG1 dans un modèle d’athérosclérose sévère chez la souris (souris ApoE KO nourries avec un régime riche en gras). Nous avons observé la présence de la LRG1 au sein même des plaques d’athérome compliquées et qu’elle se localisait préférentiellement au niveau des régions calcifiées à la fois dans le modèle murin mais aussi dans des plaques carotidiennes humaines. Nous avons montré in vitro que l’expression de la LRG1 était augmentée dans des cellules endothéliales à la suite d’une stimulation pro-inflammatoire avec du TNF-α. De manière intéressante, il a été décrit que la LRG1 pouvait se fixer à un récepteur accessoire de la famille du TGF-β. Sachant que cette voie est fortement impliquée dans la modulation de la calcification dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), nous avons donc étudié le rôle de la LRG1 dans ces cellules. Nous avons identifié que la LRG1 était capable d’induire la calcification des CMLV in vitro en augmentant le contenu calcique et en modulant l’expression de gènes impliqués dans la transition ostéochondrogénique. Pour conclure, nos résultats montrent pour la première fois le rôle de la LRG1 dans la calcification vasculaire ce qui suggère un rôle de cette protéine dans le développement de complications de plaque d’athérome.

Atherosclerosis is the primary cause of cardiovascular disease. The development of plaque complications such as calcification and neo-angiogenesis strongly impacts plaque stability and is a good predictor of mortality in patients with atherosclerosis. Despite some known risk factors of plaque complications like diabetes mellitus and chronic kidney disease, the mechanisms involved are still not fully understood. We and others have identified that the concentration of circulating leucine-rich α-2 glycoprotein 1 (LRG1) was increased in diabetic and chronic kidney disease patients. Using Apolipoprotein E knockout (ApoE KO) mice fed with high fat diet, we showed that plasma LRG1 was also increased in a mouse model of atherosclerosis. We also observed that LRG1 was present in complicated calcified plaque in vivo and that LRG1 was preferentially localised in calcification areas in mice. This result was also confirmed in human carotid endarterectomy specimens. In vitro we showed that LRG1 expression was enhanced in endothelial cells by inflammatory mediators such as Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). Interestingly, LRG1 is known to bind a co-receptor of the Transforming growth factor beta (TGF-β) family, a pathway largely described to control the calcification process in vascular smooth muscle cells (VSMC). Accordingly, we researched the role of LRG1 on VSMC calcification and we identified that LRG1 was able to induce VSMC calcification in vitro by increasing calcium content and the expression of osteoblastic markers. In conclusion, our results identified for the first time a role of LRG1 on vascular calcification and suggest a role of this molecule in the development of plaque complications in patients with atherosclerosis.