Caractérisation structurale et biophysique de petites molécules liant le ribosome en tant que potentiel traitement anticancéreux

Structural and biophysical characterization of small molecules binding to the ribosome as a potential anticancer treatment

• Auteur / Autrice : Salvatore Terrosu
• Direction : Marat Yusupov
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biophysique et biologie structurale
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Schmitt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Lamour
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Schmitt, Albert Guskov

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Cancer

Inhibiteurs

Ribosomes

Synthèse protéique

Mots clés libres

Rayon X

Inhibition de la traduction

Découverte de médicaments

Halogènes

X-ray

Translation inhibition

Drug discovery

Halogens

Résumé

La synthèse des protéines est un processus vital dans la cellule et son principal acteur est le ribosome. Il lit le code génétique, sous forme d'ARNm, et synthétise les protéines au cours d'un processus appelé traduction. La traduction est régulée pour assurer une croissance cellulaire adéquate. En raison du rôle central joué par le ribosome, il n'est pas surprenant que l'altération de sa fonction puisse être incompatible avec la vie. Ces dernières années, de nombreux inhibiteurs eucaryotes ont été identifiés. Avec une machinerie de traduction inhibée, le cancer ainsi que les pathogènes eucaryotes ne sont pas en mesure de synthétiser des protéines, ce qui entraîne leur mort. L'approbation du premier inhibiteur du ribosome pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique a souligné le potentiel du ribosome comme cible pour le développement de médicaments anticancéreux. De nombreux inhibiteurs eucaryotes sont d'origine naturelle. La chimie médicale a permis d'élargir les possibilités, en apportant des modifications aux molécules naturelles, en améliorant leur puissance et en diminuant leurs effets secondaires. Dans cet article, l'interaction de huit inhibiteurs de ribosomes différents est examinée au niveau moléculaire dans le cadre de leur application comme traitement anticancéreux.

Protein synthesis is vital process in the cell and its main actor is the ribosome. It reads the genetic code, in the form of mRNA, synthesizing proteins during a process called translation. Translation is regulated to ensure proper cell growth. Because of the central role played by the ribosome, it is not surprising that alteration of its function can be incompatible with life. During the last years many eukaryotic inhibitors have been identified. With an inhibited translation machinery, cancer along with eukaryotic pathogens are not able to synthesize proteins, encountering death. The approval of the first ribosome inhibitor for the treatment of Chronic Myeloid Leukaemia underlined the potential of ribosome as a target for the development of anticancer drugs. Many eukaryotic inhibitors are of natural origin. Medical chemistry allowed to widen the possibilities, introducing changes on naturally occurring molecules, improving their potency and decreasing their side effects. Herein the interaction of eight different ribosome inhibitors is discussed at the molecular level in the frame of their application as anticancer treatment.