L'effet du remodelage de la matrice extracellulaire par la hyaluronidase sur le métabolisme du tissu adipeux

The effect of ECM and its remodeling on adipose tissue metabolism in pathogenesis of insulin resistance and T2DM

• Auteur / Autrice : Krzysztof Drygalski
• Direction : Isabelle Dugail, Adam Kretowski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 19/12/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université en cotutelle avec Medical university (Bialystok, Pologne)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et obésités (approches systémiques) (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Corinne Vigouroux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karol Kaminski
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Leszek Czupryniak, Philippe Gual

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insulinorésistance

Génie tissulaire

Matrice extracellulaire

Hyaluronique, Acide

Tissu adipeux

Mots clés libres

Remodelage de la matrice extracellulaire

Insulinorésistance

Tissu adipeux

ECM remodeling

Insulin resistance

Adipose tissue

Résumé

L'acide hyaluronique ou hyaluronan est un glucosaminoglycane non sulfaté reconnu depuis longtemps pour ses propriétés hydrophiles et largement utilisé comme produit de comblement dermique. De nombreuses études s’intéressent aux propriétés de la matrice extracellulaire (MEC) du tissu adipeux en lien avec la fibro-inflammation tissulaire observée dans l’obésité, mais on sait peu de choses sur le rôle potentiel de l'hyaluronan dans le milieu extracellulaire. Des études récentes suggèrent qu'il pourrait être impliqué dans la réponse inflammatoire, la résistance à l'insuline induite par l'alimentation et l'adipogenèse. D'une part, le taux d'hyaluronane est élevé dans les tissus enflammés et résistants à l'insuline. D'autre part, des interventions dans des modèles de souris pour moduler la synthèse ou la dégradation de l'hyaluronane (par exemple, l’addition d’'hyaluronidase exogène, la surexpression de l'acide hyaluronique synthase ou son inhibition pharmacologique) ont amélioré le contrôle glycémique. Dans ma thèse, nous avons mesuré le contenu de l'acide hyaluronique et de ses récepteurs dans le tissu adipeux humain provenant de patients atteints d’obésité, et n’avons pas observé de relation avec les paramètres cliniques, ce qui contraste avec les études qui indiquent une association entre le hyaluronan et le CD44 dans le sérum. De plus, nous avons développé un modèle de tranche de tissu adipeux ex vivo pour l'étude de la fonction de l'hyaluronane dans le tissu adipeux. Les analyse métabolomiques sur ce modèle ex vivo nous ont permis d’identifier un métabolite induit par le traitement à la hyaluronidase: le thréose. Nous avons aussi utilisé le modèle 3T3-L1 d’adipocytes différenciés en culture, dans lequel nous n’avons pas observé d’effets du traitement aigu a la hyaluronidase sur la réponse à l’insuline des adipocytes ni sur leur capacité lipolytique. Par contre nous avons observé que le traitement a la hyaluronidase altère l'adipogenèse affectant sa phase précoce. Nos résultats suggèrent que la dégradation de l’hyaluronan extracellulaire impacte le tissu adipeux et module l’adipogenèse.

Hyaluronic acid or hyaluronan is a non-sulfated glucosaminoglycan which has long been recognized for its hydrophilic properties and widely used as a dermal filler. Despite much attention given to the study of extracellular matrix components (ECM) in the field of adipose tissue biology and obesity-related tissue fibro-inflammation, little is known on hyaluronan potential role in the extracellular milieu. However, recent studies suggest that it might be involved in inflammatory response, diet induced insulin resistance and adipogenesis. On one hand, hyaluronan content is elevated in inflamed and insulin resistant tissues. On the other, interventions in mice models to modulate hyaluronan synthesis or degradation (e.g., through exogenous hyaluronidase, hyaluronic acid synthase overexpression or its pharmacological inhibition) ameliorated glycaemic control. In my thesis we investigated the contents of hyaluronan and its receptors in human adipose tissue samples from patients with obesity, and found no relation with clinical parameters, which is in contrast with previous studies showing appositive association between serum hyaluronan and CD44. Furthermore, we developed an ex vivo adipose tissue slice model for the study of hyaluronan function in adipose tissue. Metabolomics analysis identified threose as a hyaluronidase-induced metabolite. Using the 3T3-L1 adipose cell line, we observed no acute effect of hyaluronidase on terminally differentiated fat cell insulin sensitivity or lipolytic response but we found that it impairs adipogenesis affecting its early phase. Our results suggest that decreasing hyaluronan deposition by hyaluronidase impacts adipose tissue, and can modulate adipogenesis.