Origine des formes sporadiques de la maladie de Creutzfeldt-Jakob : une approche épidémiologique souche-spécifique

Origin of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease : strain specific epidemiological approaches

• Auteur / Autrice : Angéline Denouel
• Direction : Stéphane Haïk, Jean-Philippe Brandel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Danielle Seilhean
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Chadeau-Hyam
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Baron, Claudine Berr

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse par cohorte

Épidémiologie

Creutzfeldt-Jakob, Maladie de

Infections à prions

Mots clés libres

Prions

Épidémiologie

Souches

Prions

Epidemiology

Strains

Résumé

Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives rares et transmissibles causées par un agent non conventionnel appelé prion. Cet agent est constitué d’une forme anormale (PrPsc) d’une protéine physiologiquement exprimée par l’hôte, la protéine prion cellulaire (PrPc). La forme la plus fréquente des maladies à prions humaines est la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (sMCJ) pour laquelle l’origine n’est toujours pas connue. Puisqu’aucun argument formel pour une origine exogène n’a été mis en évidence à ce jour, l’hypothèse d’une maladie d’origine endogène survenant par un changement de conformation de la protéine prion de nature stochastique ou liée à une mutation somatique du gène codant pour la PrP a été proposée. L’objectif de ce travail était d’utiliser différentes approches épidémiologiques pour analyser la distribution temporelle et spatiale des cas observés en France afin de rechercher des arguments en faveur d’une origine exogène de cette forme. De plus, puisque plusieurs souches de prions sont associées à la sMCJ, des analyses par souche constituaient l’objectif secondaire du projet afin de déterminer si le rôle de facteurs exogènes était plus important pour certaines souches. Les données de 25 ans de surveillance au niveau national des maladies à prions ont été décrites et l’analyse temporelle de la mortalité par sMCJ à l’aide d’un modèle âge-période-cohorte a permis de mettre en évidence un premier argument en faveur de facteurs environnementaux responsables de sa survenue. Les résultats obtenus étaient comparables pour l’ensemble des cas et ceux liés à la souche M1, la plus fréquemment rencontrée. L’étude spatiale des cas de sMCJ avait pour but de compléter ces observations temporelles en recherchant la présence de clusters géographiques pouvant suggérer le rôle de facteurs environnementaux prédominant dans certains départements. Nos résultats préliminaires suggèrent qu’un cluster spécifique de sMCJ pourrait exister pour la souche V2. Les résultats de ce travail permettent donc une meilleure compréhension de la forme sporadique la maladie de Creutzfeldt-Jakob et apportent de nouveaux arguments étayant l’hypothèse selon laquelle des facteurs environnementaux joueraient un rôle dans sa survenue.

Prion diseases are rare transmissible neurodegenerative disorders caused by the brain accumulation of a misfolded isoform (PrPsc) of the host-encoded cellular prion protein PrPc. The most common form of prion diseases is sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) and its origin is still unknown. Because no evidence for an exogenous origin was shown, the hypothesis of an endogenous disease occurring through a stochastic conformational change of the prion protein or related to a somatic mutation of the PrP gene has been proposed. Our objective was to use different epidemiological approaches to study the temporal and spatial distribution of sCJD cases observed in France to obtain data supporting an exogenous origin of the disease. In addition, because several prion strains are associated with sCJD, analyses were also performed in a strain-specific manner to assess if the role of environmental factors varies with sCJD prion strains. Data on prion diseases from a 25-year surveillance at the national level in France were described, and a temporal analysis of sCJD mortality using an age-period-cohort approach suggested that environmental factors might be involved in the disease occurrence. Similar results were obtained when all sCJD cases and cases associated with the M1 sCJD strain were analyzed. A study of the spatial distribution of sCJD cases aimed to complete those observations by identifying clusters that may indicate a specific exposure to environmental factors in some French areas. Preliminary results suggest that a specific cluster of V2 strain-associated sCJD cases could exist. Our results provide novel epidemiological data allowing a better understanding of the origin of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and supporting the role of environmental factors on the disease occurrence.